Inhibidores de la vía de señalización de ERK cooperan en el efecto antiproliferativo de quimioterapéuticos en células de cáncer de colon expuestas a PTHrP

MARTÍN, MA. JULIA; NOVOA DIAZ, BELEN; CALVO, NATALIA; CARRIERE, PEDRO; GENTILI, CLAUDIA

Congreso; XXXIV Reunion Anual AAOMM; 2017

El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) se expresa en numerosos tipos de cáncer y en más del 90% de los pacientes con cáncer colorrectal (CCR). CCR es el segundo tipo de cáncer más común en la Argentina, según datos del Instituto Nacional del Cáncer. Irinotecán (CPT-11) está aprobado en todo el mundo para el tratamiento del CCR metastásico, como quimioterapia de primera y segunda línea para la CCR avanzado o recurrente. El CPT-11 ha demostrado incrementar significativamente la supervivencia de los pacientes que no han respondido a la terapia inicial basada únicamente en 5-fluorouracilo (5-FU); sin embargo, más de la mitad de los casos responden mal a la terapia basada en la administración únicamente de irinotecán. Por otra parte, los estudios in vitro revelaron que PTHrP es un factor que puede mediar la quimioresistencia a diversos agentes terapéuticos. En las líneas celulares Caco-2 y HCT116, ambas derivadas de CCR humano, se encontró que PTHrP, vía ERK1/2, induce la fosforilación/activación de RSK y también la fosforilación y posterior translocación al núcleo de β-catenina. RSK, así como β-catenina juegan un papel clave en el mantenimiento del crecimiento y la proliferación del CCR. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue estudiar si PTHrP confiere quimioresistencia a células derivadas de CCR y, en caso afirmativo, investigar los mecanismos moleculares involucrados en este comportamiento tumoral. El recuento de células vivas que excluyen el colorante azul de tripán reveló que el tratamiento con PTHrP durante 1 día aumenta significativamente el número de células HCT116 viables pero esta respuesta se revertió cuando las células fueron pre-tratadas con PD98059 20 μM (un inhibidor de ERK) o con iCRT14 10 μM (un inhibidor específico de la transcripción génica inducida por β-catenina), indicando que ERK1/2 y β-catenina participan en la proliferación de células tumorales inducida por PTHrP. CPT-11 (10 μM) disminuye el número de células viables, sin embargo cuando las células fueron tratadas con PTHrP y CPT-11 el número de células vivas fue mayor que el número de células tratadas con CPT-11 solo, lo que sugiere que PTHrP confiere quimioresistencia a esta línea celular. Sin embargo, la inhibición del crecimiento celular debida al tratamiento con el quimioterapéutico se restauró cuando las células fueron pre-tratadas con CPT-11 más PD98059 o iCRT14 en presencia de la hormona, lo que sugiere que la inhibición de ambas vías de señalización coopera con el fármaco citostático en su efecto anti-proliferativo sobre las células expuestas a PTHrP. Acorde con estas observaciones, se encontró que el tratamiento con SL0101 (50 uM, que es un inhibidor de RSK) o con 5-FU (100 μM) durante 2 días disminuyen significativamente el número de células HCT116. Sin embargo, la combinación de 5-FU con SL0101 redujo aún más el número de células HCT116 viables. Estos hallazgos podrían ser relevantes para entender la resistencia a los tratamientos y para diseñar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a bloquear la acción de PTHrP en el CCR.