El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) estimula las vías de MAP quinasas en células de cáncer de colon humano

MARTÍN, MA. JULIA; CALVO, NATALIA G; RUSSO DE BOLAND, ANA; GENTILI, CLAUDIA R

Congreso; XXIX Reunion Anual AAOMM; 2012

Asociación Argentina de Osteología y Metabolismo Mineral

El péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP, también conocido como su análogo tumoral) fue originalmente identificado como el agente causal de hipercalcemia humoral, uno de los síndromes más frecuentes paraneoplásicos, aunque actualmente se sabe que está ampliamente distribuido en el feto y en la mayoría de los tejidos adultos. Se ha observado que su expresión se correlaciona con la gravedad del carcinoma de colon y que en ciertas líneas celulares intestinales su sobreexpresión aumenta la proliferación celular. Sin embargo, hasta el presente se desconoce el rol de PTHrP en la línea celular Caco-2 derivada de adenocarcinoma de colon humano. En este trabajo se estudió, por primera vez, si PTHrP induce la proliferación de las células Caco-2 y si regula la señalización de las MAP quinasas (ERK1/2, JNK1/2, p38 MAPK) relacionadas con eventos de proliferación celular. Se estimó el número de células viables mediante distintos ensayos de proliferación celular. Se observó que PTHrP (10-8 M) aumenta la población celular respecto al control en forma dependiente del tiempo, siendo máxima la respuesta a los 5 y 6 días de tratamiento. Además, el análisis por Western blot reveló que el tratamiento con PTHrP (1-48 horas) induce la fosforilación y activación de las quinasas ERK 1/2 y el aumento de los niveles proteicos de c-Myc, un factor de transcripción activado por señales mitogénicas que regula genes involucrados en la proliferación celular. Sin embargo, a los tiempos estudiados, no se detectaron cambios significativos en la fosforilación de las isoformas de JNK ni en la expresión proteica tanto de la isoforma α de p38 como de las quinasas ERK 1/2. Acorde a la activación de las ERKs, el ensayo de inmunocitoquímica realizado reveló que PTHrP induce una redistribución subcelular de estas enzimas. Más aun, un inhibidor específico de MEK, la quinasa upstream de ERK 1/2, disminuyó el incremento en el número de células viables inducido por PTHrP. Los resultados presentados en este trabajo sugieren que, en las células intestinales Caco-2, PTHrP promueve la activación y redistribución subcelular de las MAPquinasas ERK 1/ 2, aumenta la expresión de c-Myc e incrementa la proliferación de estas células intestinales a través de la vía de señalización de las ERK 1 y ERK 2.