Docking Molecular y Estudios de Dinámica Molecular para Identificar Probables Sitios de Unión y Ligandos de Fusexinas.

DIEGO OBIOL; FERNANDO ZAMARREÑO; AGUSTÍN VIETRI; MARÍA JULIA AMUNDARAIN; MARCELO D. COSTABEL

BAHIA BLANCA

Congreso; Reunión Anual de Física 2023; 2023

Asociación de Física Argentina

La reproducción sexual en varios organismos, incluyendo plantas, protozoos e invertebrados, es facilitada por las fusexinas, una familia de proteínas conocidas como fusógenos [1]. Evidencia reciente sugiere que las proteínas de fusión viral también pertenecen a esta misma familia de proteínas [2]. En este estudio, se investigaron posibles sitios de unión y ligandos de fusexinas utilizando un enfoque computacional multimetodológico que incluyó modelado por homología, docking molecular, simulaciones de dinámica molecular y análisis farmacocinético. Se empleó la estructura cristalina de fusexina (PDB ID: 7P4L) como punto de partida, y se utilizaron los programas SwissModel [3], POCASA 1.1 [4], COACH [5] y AutodockVina [6] para determinar posibles bolsillos de interacción y realizar virtual screening de moléculas pequeñas. Los complejos resultantes del docking molecular fueron evaluados en base a su energía de unión y patrones de interacción. Los ligandos más prometedores se sometieron a simulaciones de dinámica molecular con GROMACS21 [7] y el campo de fuerza CHARMM [8]. Además, se realizó un análisis farmacocinético y de toxicidad de los ligandos con el servidor pkCSM [9]. A partir de los ligandos más prometedores, se generaron computacionalmente moléculas análogas con diferentes grupos funcionales, dando lugar a múltiples generaciones de ligandos potenciales. Estos ligandos fueron sometidos a análisis de docking molecular, farmacocinética y toxicidad. Los resultados revelaron posibles sitios modulatorios y ligandos con características favorables de unión, y se identificaron dos moléculas como potenciales fármacos moduladores de fusexina. En resumen, este estudio proporciona conocimientos valiosos sobre las fusexinas y allana el camino para futuras investigaciones y desarrollo de intervenciones terapéuticas dirigidas a procesos mediados por fusexinas, mediante el uso de una estrategia computacional rigurosa y el desarrollo de múltiples generaciones de ligandos análogos.[1] Nadav Segev, et al. (2018). Fusogens. Curr Biol. 28 (8), R378-R380. doi: 10.1016/j.cub.2018.01.024.[2] David Moi, et al. (2022). Discovery of archaeal fusexins homologous to eukaryotic HAP2/GCS1 gamete fusion proteins. Nat Commun. 13 (1) 3880. doi: 10.1038/s41467-022-31564-1.[3] Bienert, S., et al. (2017). The SWISS-MODEL Repository - new features and functionality. Nucleic Acids Res, 45 (D1), D313-D319. doi: 10.1093/nar/gkw1132.[4] J. Yu, et al. (2012) Roll: A new algorithm for the detection of protein pockets and cavities with a rolling probe sphere. Bioinformatics. 26: (1), 46-52. doi: 10.1093/bioinformatics/btp599[5] Jianyi Yang, et al. (2013) Protein-ligand binding site recognition using complementary binding-specific substructure comparison and sequence profile alignment. Bioinformatics. 29: 2588-2595. doi: 10.1093/bioinformatics/btt447[6] J. Eberhardt, et al. (2021). AutoDock Vina 1.2.0: New Docking Methods, Expanded Force Field, and Python Bindings. J. Chem. Inf. Model. 61: (8) 3891–3898. doi:https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00203 [7] Mark James Abraham, et al.(2010) GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX 1: 19-25. doi:10.1016/j.softx.2015.06.001[8] B. R. Brooks, et al. (2009) CHARMM: The Biomolecular simulation Program. J. Comp. Chem. 30: 1545-1615. doi: 10.1002/jcc.21287[9] Douglas E.V. Pires, et al. (2015). pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic properties using graph-based signatures. Journal of Medicinal Chemistry, p. 4066-4072. Doi: 10.1021/acs.jmedcehm.5b00104