Diseño racional, síntesis y evaluación biológica de ftalazinonas como potenciales antichagásicos

GUADALUPE FRANCO; JUAN JOSÉ CASAL; ANA MARÍA BRUNO

Buenos Aires

Jornada; 1º Encuentro de Estudiantes de Farmacia, Bioquímica y otras Ciencias de la Salud; 2011

Facultad de Farmacia y Bioquímica

Introducción. La enfermedad de Chagas es una enfermedad endémica de América Latina, que afecta a 16-18 millones de personas y en nuestro país, la población expuesta al riesgo de contraer la infección se estima en alrededor de diez millones, con 2.500.000 individuos infectados, de los cuales el 25 o 30 % tendrá algún daño en el miocardio, luego megaformaciones digestivas y el compromiso del sistema nervioso central.1 El agente etiológico es el T. cruzi, cuyo ciclo de vida involucra obligatoriamente el pasaje a un vertebrado (mamífero, incluyendo al hombre) y un invertebrado huésped, en diferentes estadios.2 La transmisión de la enfermedad ocurre principalmente a través del vector (80 a 90 %), por transfusiones sanguíneas (5 a 20 %) y por ruta congénita (0,5 a 8 %).. Actualmente las únicas drogas disponibles en el mercado son el nifurtimox (Bayer 2502, Lampit®)3 y el benznidazol (RO7-1051, Rochagam®, Radanil®)4. Ambas de estructura de heterociclo, son efectivas en la etapa aguda, pero no en la etapa crónica, aunque el benznidazol es también efectivo en la primera etapa crónica solamente en niños. El avance en el entendimiento de la maquinaria bioquímica y del sistema de defensa detoxificante del parásito,5 permite llevar a cabo un diseño racional de nuevas drogas que actúen selectivamente en blancos específicos del mismo.6, 7 Objetivos. El diseño de drogas para el tratamiento de parasitosis es un objetivo central de la química medicinal, ya que los fármacos utilizados en la actualidad resultan altamente tóxicos y poco específicos. Hasta el momento, la enfermedad de Chagas no cuenta con un tratamiento efectivo y por lo tanto resulta necesaria la búsqueda de fármacos con nuevos patrones moleculares que representen innovaciones estructurales. En nuestro laboratorio, se obtuvieron excelentes resultados de actividad tripanomicida con derivados de imidazoisoquinolinonas.8 Estos derivados mostraron una excelente actividad frente a T. cruzi (cepa Tulahuen Tul 2) con valores de IC50 entre 0,5 y 3 μM, resultando ser mejores que la droga utilizada como referencia en el ensayo biológico, nifurtimox (IC50 7,7 μM). A partir del heterociclo 2,3- dihidroimidazo[1,2-b]isoquinolin-5(1H)-ona (Figura 1), núcleo farmacofórico activo y sus derivados que demostraron poseer mayor actividad y menor citotoxicidad frente a T. cruzi (cepa Tulahuen), nos propusimos diseñar y llevar a cabo la obtención de distintos derivados de ftalazinas como un modelo simplificado del heterociclo 1 esperando encontrar una molécula de estructura mínima que posean actividad específica. 1 Derivado de ftalazinona Resultados y discusión. La síntesis de los derivados de ftalazinonas se realizó mediante la aplicación de tecnología de microondas por reacción entre anhídrido ftálico e hidracinas convenientemente sustituidas, obteniéndose los productos deseados con alto rendimiento y pureza. (Esquema 1) Estos compuestos fueron evaluados por su actividad antichagásica en un estudio preliminar por su efecto tripanomicida sobre cultivos de epimastigote de T. cruzi (cepa Tulahuen Tul 2) usando benznidazol como droga de referencia, y su citoxicidad en células HeLa. Los compuestos resultaron ser moderadamente activos y presentaron valores de IC50 entre 10-12 resultaron ser citotóxicos. Se puede determinar que la presencia de un resto fenilo o bencilo en posición 2 del núcleo ftalazinona incrementa su actividad con respecto del heterociclo sin sustituir. La sustitución en posición 7- por un grupo metilo no mejora sustancialmente la actividad observada por sus homólogos sin sustitución. Conclusiones. Esto nos alienta a seguir realizando modificaciones estructurales en este heterociclo base para determinar los requerimientos estructurales mínimos necesarios en esta familia de compuestos, pudiendo en un futuro predecir nuevos fármacos que resulten más activos Referencias: 1- WHO-World Health Organization. Chagas Disease Thirteenth Programme Report UNDP/TDR, Geneve. (1997) 2- C. Hoare; F. Wallace. Nature (1966), 244, 69. 3- R. Docampo; S. N. Moreno. Fed. Proceed. (1986), 45, 2471. 4- A. Polak; R. Richle. Ann. Trop. Med. Parasitol. (1978), 72, 228. 5- A. Ciccarelli; L. Araujo; A: Battle; E. Lombardo. Parasitology (2007), 134, 959. 6- J. R. Coura, S. L. de Castro, Mem. Inst. Oswaldo Cruz, (2002), 97 (I), 3. 7- V. G. Duschak, A. S. Couto, Recent Pat. Antiinfective Drug Discov., (2007), 2, 19. 8- M. Bollini, J. J. Casal, D. E. Alvarez, L. Boiani, M. González, H. Cerecetto, A. M. Bruno. Bioorg. Med. Chem. (2009), 17 (4) 1437.