DISEÑO, SINTESIS Y ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA DE COMPUESTOS HETEROCICLOS ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS CON TALIDOMIDA

JUAN JOSÉ CASAL; MARIELA BOLLINI; CLEVERTON K. FREITAS DE LIMA; ANA LUISA PALHARES DE MIRANDA; LÍDIA MOREIRA LIMA; ELIEZER J. BARREIRO; ANA MARÍA BRUNO

Universidad Nacional de Lanús Pcia. de Buenos Aires

Congreso; XXVII CONGRESO ARGENTINO DE QUÍMICA; 2010

La talidomida (N-α-ftalimidoglutarimida; Fig. 1) se introdujo como sedante en Alemania Occidental hacia el año 1956. En 1961 se atribuyeron a esta medicación severas anormalidades congénitas, siendo en consecuencia retirada del mercado.1-4 Varios años más tarde (1965), gracias al dermatólogo Sheskin de Israel5, se empleó de nuevo al comprobar su gran eficacia en el tratamiento del eritema nodoso leproso (ENL), identificando propiedades antiinflamatorias de la talidomida, hasta entonces desconocidas. Sin embargo, recién en 1998 fue aprobada por la FDA y es actualmente la medicación de elección en esta enfermedad. Más recientemente la talidomida fue aprobada para el tratamiento de mieloma múltiple, y descripta su eficacia en un amplio espectro de enfermedades entre ellas lupus eritematoso, SIDA y cáncer. Fig. 1 La talidomida inhibe selectivamente la producción de la IL-1, IFN -, IL-66 y del factor de necrosis tumoral, TNF-α.7-8 El TNF-α es una citoquina producida por la activación de macrófagos y juega un papel crítico en diversos procesos fisiológicos en la respuesta inmune, causando daños si se produce en exceso. Sin embargo, posee efectos favorables en la acción contra tumores, estimulación del sistema inmunológico del huésped y como factor de crecimiento de células-B normales. Dentro de los efectos no favorables se incluye la inducción de inflamación de los tejidos, estimulación en la replicación del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) y la inducción de la resistencia a la insulina.9 Es por su condición de efectos pleiotrópicos, que se aplica la modulación de su producción como una estrategia más para la obtención de nuevos compuestos que guarden su acción benéfica y eviten sus efectos adversos. Se describe la síntesis y la actividad biológica de compuestos heterocíclicos relacionados estructuralmente con la talidomida, planeados como una nueva generación de compuestos líderes. La preparación de estos compuestos involucró una fácil condensación entre anhídrido ftálico y diferentes aminas funcionalizadas empleando tanto calentamiento convencional así como tecnología de microondas obteniendo, en este último caso, estos derivados en tiempos cortos y con mejores rendimientos. Esta serie de compuestos fue evaluada con el fin de determinar si las sustancias eran bioactivas como antiinflamatorios. Se realizó el siguiente ensayo preliminar: ● Dosaje de TNF-α en cultivo de macrófagos peritoneales de ratones estimulados con LPS: se ensayaron todos los compuestos en dos concentraciones (10 y 100 μM) y utilizando talidomida como patrón de inhibición de la producción de TNF-α, en concentraciones 100 y 300 μM. El compuesto J7 no pudo ser ensayado por problemas de solubilidad en DMSO. El compuesto J9 sólo pudo ser ensayado a una concentración de 10 μM. Los compuestos J5, J6 y J9 evidenciaron una disminución en el dosaje de TNF-α con respecto a la talidomida. Es por esto que J5, J6 y J9 se seleccionaron para un posterior estudio de: ● Dosaje de mieloperoxidasa (MPO): la MPO es una enzima ampliamente distribuida en el organismo y sus fuentes fundamentales las constituyen los leucocitos (neutrófilos y monocitos) y los macrófagos. Sus altos niveles están asociados con la patología inflamatoria. Los tres compuestos ensayados presentaron una mayor inhibición de la producción de MPO comparada con la talidomida. ● Edema e hiperalgesia producidos por carragenina 1%: se estudió los efectos en un modelo in vivo de analgesia e inflamación en ratas. Este último consiste en el modelo de edema de pata de rata inducido por carragenina, se mide el volumen de la pata inflamada y la pata control luego de 3 horas de inducido el edema, estos valores son comparados contra un grupo control de ratas a las que no se les administra ningún compuesto a evaluar. El modelo de analgesia se realiza en una placa caliente (51 ± 0.2 ºC) con las mismas ratas del ensayo anterior. La dosis administrada oralmente de las drogas a ensayar fue 100 μmol / kg de peso corporal. Se midió el tiempo de reflejo de retirada a distintos intervalos de tiempo. De las tres drogas ensayadas, J5 mostró un tiempo de latencia menor coincidente con una mayor reducción del edema. Estos compuestos ensayados seguirán siendo evaluados y esto permitirá la realización de un estudio de relación estructura-actividad (SAR) para encontrar un compuesto líder y nuevos derivados posibles.