Evaluación in vitro e in vivo de drogas reposicionadas con actividad anti-Trypanosoma cruzi

GULIN, JEN; BISIO, M; ROCCO, DM; ALTCHEH, J; GARCÍA BOURNISSEN, F

CABA

Jornada; XXXI Jornadas del Hospital de Niños ?Dr. Ricardo Gutiérrez?.; 2016

Hospital de Niños ?Dr. Ricardo Gutiérrez?.

Las opciones terapéuticas actuales para la enfermedad de Chagas se limitan a Benznidazol (BZ) y Nifurtimox (NFX). Existe la necesidad de estudiar otros compuestos eficaces y con mejor tolerancia. El reposicionamiento de fármacos es una estrategia rápida y de bajo costo para seleccionar compuestos con actividad anti-T. cruzi y transferirlos a estudios clínicos. Se evaluaron 23 compuestos por cribado fenotípico in vitro a concentración fija (10 µM) sobre estadios amastigote y tripomastigote, estableciendo el porcentaje de actividad relativa (AR) con BZ y NFX. 14 compuestos tuvieron al menos un 50% de AR. Hasta el momento se evaluaron 5 principios activos, obteniéndose la concentración inhibitoria 50 (CI50) sobre amastigotes, y la citotoxicidad sobre células hospedadoras. Miltefosina (MLT) y Pirimetamina (PYR) exhibieron CI50 de 1,044 y 0,536 µM respectivamente, justificando continuar su estudio en un modelo in vivo de infección aguda. Ratones hembras BALB/c de 5 semanas de edad fueron infectadas con la cepa VD y tratadas con MLT a 25, 50, 75 y 100 mg/kg, o PYR a 50 mg/kg durante 20 días. Se incluyeron grupos infectados no tratados y tratados con BZ o NFX (100 mg/kg). MLT produjo disminución dosis-dependiente de la parasitemia, con 100% de supervivencia en los grupos desde 50 mg/kg. Los ratones con parasitemia negativa se sometieron a un ciclo de inmunosupresión, registrándose una reagudización en el 100% de ratones tratados con MLT, así como en todos los ratones del grupo BZ, y en 57% del grupo NFX. La PYR no tuvo efecto sobre la parasitemia y la mortalidad fue del 100%. En este modelo, la MLT tendría un efecto parasitostático, similar a las drogas de referencia, BZ y NFX. La PYR no demostró actividad in vivo.