Screening de drogas reposicionables con actividad anti-Trypanosoma cruzi en modelos in vitro e in vivo

GULIN, JEN; ROCCO, DM; BISIO, M; ALTCHEH, J; GARCÍA BOURNISSEN, F

Santa Fe

Otro; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

Las opciones terapéuticas actuales para la enfermedad de Chagas se limitan a benznidazol (BZ) y nifurtimox (NFX). Existe la necesidad de estudiar otros compuestos eficaces y con mejor tolerancia. El reposicionamiento de fármacos es una estrategia rápida y de bajo costo para identificar compuestos con potencial actividad anti-T. cruzi, mientras que la terapia combinatoria cuenta con la ventaja de disminuir las dosis terapéuticas y la duración del tratamiento. En un sistema de cribado fenotípico in vitro de mediano rendimiento, se evaluaron 23 compuestos a concentración fija (10 µM) sobre amastigotes y tripomastigotes, estableciendo el porcentaje de actividad relativa (AR) comparado con BZ y NFX. 15 compuestos exhibieron al menos un 50% de AR. Hasta el momento se evaluaron 6 principios activos, obteniéndose la concentración lítica 50 (CL50) sobre tripomastigotes, la concentración inhibitoria 50 (CI50) sobre amastigotes, y en simultáneo, la citotoxicidad sobre las células hospedadoras. Miltefosina (MLT) y pirimetamina (PYR) presentaron valores de CI50= 0,127 y 0,563 µM respectivamente, justificando continuar con su evaluación en un modelo murino de infección aguda. Hembras BALB/c de 5 semanas de edad fueron infectadas con la cepa VD de T. cruzi (UDT TcVI) y tratadas con MLT a 25, 50, 75 y 100 mg/kg, o con PYR a 50 mg/kg durante 20 días consecutivos por vía oral. Se incluyeron grupos infectados no tratados y tratados con BZ o NFX (100 mg/kg/día). MLT produjo una disminución de la parasitemia dosis dependiente, con 100% de supervivencia en los grupos tratados a partir de la dosis 50 mg/kg. Los ratones con parasitemia negativa fueron sometieron a un ciclo de inmunosupresión, registrándose una reagudización en el 100% de ratones tratados con MLT, así como en todos los ratones del grupo BZ, y en 57% del grupo NFX. PYR no tuvo efecto sobre la parasitemia y la mortalidad fue de 100%. En este modelo, MLT tendría un efecto parasitostático mientras que PYR no demostró actividad in vivo. Se continuará con ensayos in vitro e in vivo para evaluar el efecto parasiticida de las combinaciones con BZ o NFX, junto con el cribado de un mayor número de compuestos reposicionados.