Descubrimiento racional de compuestos reposicionados para la enfermedad de Chagas

GULIN, JEN; SIFONTES-RODRÍGUEZ, S; BISIO, M; MENESES-MARCEL, A; ESCARIO, JA; ARÁN-REDÓ, V; GARCÍA-BOURNISSEN, FACUNDO

Santiago de Chile

Congreso; XXIV Congreso Latinoamericano de Parasitología.; 2017

Federación de Parasitología Latinoamericana - Sociedad Chilena de Parasitología

La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis desatendida de alta prevalencia e impacto global en salud pública. Sólo benznidazol (BZ) y nifurtimox (NFX) se encuentran disponibles, si bien su eficacia en la fase crónica es discutida y los efectos adversos pueden ser severos. Existe la necesidad de estudiar otros compuestos eficaces y seguros. El reposicionamiento de fármacos es una estrategia rápida y de bajo costo para identificar compuestos ya desarrollados con potencial actividad anti-Trypanosoma cruzi.Con el objetivo de identificar compuestos activos frente a T. cruzi a partir de fármacos disponibles, se modelaron dos bases de datos de cientos de miles de compuestos previamente probados frente a amastigotes intracelulares de Trypanosoma cruzi. Se calcularon los descriptores 0-2D implementados en el programa DRAGON y se obtuvieron modelos de clasificación (activos/inactivos) mediante métodos estadísticos de análisis discriminante lineal y k-vecinos más cercanos. Se construyeron multiclasificadores a partir de los modelos que cumplieron requisitos mínimos de ajuste, poder predictivo y cobertura del dominio de aplicación. Con éstos se clasificaron compuestos de actividad desconocida y se seleccionaron aquellos con características farmacológicas y toxicológicas adecuadas. Se realizó un cribado fenotípico in vitro sobre tripomastigotes y amastigotes de cepa VD de T. cruzi (DTU TcVI) a 10 µM estableciendo el porcentaje de actividad relativa (%AR) a NFX. De aquellos compuestos que presentaron un %AR ≥ 60 se obtuvo la concentración inhibitoria 50% (IC50) y citotoxicidad.Se identificaron ocho compuestos potencialmente activos según los modelos de predicción: meclizina (MCZ), ondasentrón, domperidona, alprazolam, diazepam, midazolam, ranitidina y atropina. De ellos, MCZ exhibió un 90% de AR sobre amastigotes, una IC50=12,28 μM y CC50=130 μM. Este es el primer reporte de actividad de MCZ sobre T. cruzi, demostrando la utilidad del empleo de herramientas quimio-informáticos para la selección racional de fármacos como estrategia para identificar compuestos con actividad tripanocida.