Identificación de marcadores moleculares predictivos de refractariedad y riesgo de recaída en pacientes con Linfoma de Hodgkin.

GAMBOA-CEDEÑO, ANGÉLICA; OTERO, VICTORIA; SCHUTZ, NATALIA; FANTL, DOROTEA; CUGLIARI, SILVANA; MARTA E. ZERGA; GARCÍA RIVELLO, HERNÁN; JAUK VITALI, FEDERICO; ERICA A. ROJAS BILBAO; NUÑEZ, MYRIAM; RANUNCOLO, STELLA MARIS

Mar del Plata

Congreso; XXIII Congreso Argentino de Hematología, III Simposio Conjunto de la Asociación Europea de Hematología (AEH) y de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH), Simposio de la Escuela Europea de Oncología, IX Congreso del Grupo Rioplatense de Citometría de F; 2017

Sociedad Argentina de Hematología (SAH).

Los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH) pueden alcanzar una sobrevida prolongada en el 90% de los casos diagnosticados en estadios iniciales, reduciéndose esta tasa a un 60% en estadios avanzados. Sin embargo, entre un 10 a 30% de los pacientes recaerán intra-tratamiento o desarrollarán enfermedad refractaria. En la actualidad, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, resulta exitoso en el 50% de los pacientes refractarios y recaídos con una sobrevida global promedio de dos años.En estudios previos demostramos que la señalización constitutiva de Rel-B y NIK, mediadores de la vía alternativa de NFKB, tiene un rol fundamental en la sobrevida del LH. Entre otros genes blanco, Rel-B regula BCL2, manteniendo sus niveles de expresión elevados. La depleción de Rel-B o de NIK (NFkB Inducing Kinase), mediante shRNAs específicos o la inhibición farmacológica de la actividad enzimática de NIK, inducen muerte de las células tumorales. Resultados derivados de estos estudios moleculares, sugieren que alteraciones en la señalización a través de la vía alternativa de NFkB, podría explicar al menos parcialmente, la refractariedad y la recaída temprana en algunos pacientes con LH. En estos momentos no se dispone de marcadores moleculares capaces de identificar al momento del diagnóstico de LH a pacientes refractarios o en riesgo de sufrir una recaída temprana. Nuestro objetivo es analizar si mediadores de la vía alternativa de NFkB podrían ser utilizados como marcadores predictivos. Posteriormente pretendemos determinar si estos mismos factores representan potenciales blancos moleculares de una terapia dirigida en pacientes refractarios y recaídos.Analizamos la expresión de NIK y de BCL2, mediante inmunohistoquímica en 96 biopsias de ganglio linfático de pacientes con LH [50 mujeres Md (rango) de edad 59 (6-82) y 46 hombres 42 (9-78)]. Evaluamos la tinción citoplasmática en la célula de Hodgkin-Reed Sternberg (HRS), célula neoplásica maligna distintiva de este linfoma, derivada de las últimas etapas de maduración del linfocito B durante su tránsito por el centro germinal.El análisis univariado no mostró correlación entre la expresión de NIK o de BCL2 y distintos parámetro de pronóstico clínicos y de anatomía patológica. Confirmando lo observado en estudios in vitro, respecto de la regulación de BCL2 por RelB en líneas celulares humanas de LH mediante ChIP (Inmunoprecipitación de Cromatina) y de ChIP-Seq (Secuenciación de fragmentos de cromatina inmunoprecipitados), se encontró una correlación directa entre la expresión de ambas moléculas en las biopsias evaluadas (p=0.01). El estudio de supervivencia, mediante las Curvas de Kaplan-Meir, demostró que aquellos pacientes con más de un 60% de células HRS positivas para la expresión de NIK presentaron períodos libre de enfermedad (SLE) más cortos [Log Rank Test (Mantel Cox) p=0.008]. Por su parte, pacientes con más de un 60% de células HRS positivas para BCL2 tuvieron peor pronóstico en términos de sobrevida global (SG) [Log Rank Test (Mantel Cox) p=0.002]. La significancia estadística se mantuvo al realizar el estudio de Regresión de Cox (p=0.01), arrojando la Regresión Logística, resultados similares (p=0.01). En consecuencia concluimos que la determinación de la expresión de NIK y de BCL2 a nivel tisular al momento del diagnóstico proporciona información importante sobre la respuesta al tratamiento convencional, la SLE y la SG en pacientes con LH. Es interesante pensar en estos factores como posibles blancos de una terapia dirigida, mediante la inhibición de NIK y el uso de bloqueantes de BCL2, como monoterapias o en forma combinada.