ESTUDIO COMPUTACIONAL DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA CRUZIPAÍNA DEL TRYPANOSOMA CRUZI

BOGADO, MARIA LUCRECIA; LUCHI, ADRIANO MARTIN; ANGELINA, EMILIO LUIS; PERUCHENA, NÉLIDA MARIA

Corrientes

Congreso; VIII Congreso Argentino de Parasitologia; 2019

Asociacion Argentina de Parasitología

p { margin-bottom: 0.1in; line-height: 120%; }La enfermedad deChagas (CD) es una tripanosomiasis causada por el Trypanosoma cruzi.Una de las proteínas más importantes del agente etiológico de laCD es la Cruzipaína (Cz), la cual está involucrada en elmetabolismo del parasito e identificada como un candidato importante,tanto para el desarrollo de vacunas como de nuevos fármacosanti-chagásicos.Nuestros estudios se basan en el análisis deinteracciones intra-intermoleculares y estudios de relaciónestructura-actividad para entender el mecanismo de inhibiciónenzimático, con el objetivo final de diseñar inhibidores máspotentes mediante cálculos computacionales. En este trabajo hemosestudiado las interacciones establecidas por ligandos halogenados(LX) y sus análogos no halogenados (LH) en el bolsillo de unión dela Cz a través de simulaciones de Dinámica Molecular (DM) y elanálisis topológico de la densidad electrónica. Para revelar laimportancia de las interacciones en la inhibición de la Czcomparamos los resultados obtenidos in-silico con los experimentales.El punto de partida fue el conocimiento de la estructuratridimensional de la Cz unida no-covalentemente al ligando bromadoB95 (N- [2- (1H-benzimidazol-2-yl) ethyl]-2-(2-bromophenoxy)acetamide) donde el bromo forma un enlace con el átomo de azufre dela metionina 68, (BrLX...SMet68). Curiosamente el correspondienteanálogo LH tiene una actividad 14 veces menor que su contraparte LX.De modo similar el derivado naftoxy-B95 exhibe una actividad 15 vecesmayor que su contraparte LH. El análisis estructuralcomo el dedensidad electrónica revelaron diferencias en el modo deinteracción. Los resultados indicaron que mientras LX mantiene lainteracción con Met68, su contraparte LH rápidamente se separa delsitio de unión de la Cz. Este trabajo permite comprender la forma enque inhibidores potencialmente activos interaccionan con el sitio deunión de la Cz y las causas de la diferencia de actividad.