Metformina regula la fosforilación de b-catenina y la proliferación de células epiteliales intestinales

AMABLE G; FRETCHEL G; ANAYA L; REY O

MART DEL PLATA

Congreso; LX REUNIÓN DE LA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica.

<!-- /* Font Definitions */@font-face{font-family:"ＭＳ 明朝";panose-1:0 0 0 0 0 0 0 0 0 0;mso-font-charset:128;mso-generic-font-family:roman;mso-font-format:other;mso-font-pitch:fixed;mso-font-signature:1 134676480 16 0 131072 0;}@font-face{font-family:"Cambria Math";panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4;mso-font-charset:1;mso-generic-font-family:roman;mso-font-format:other;mso-font-pitch:variable;mso-font-signature:0 0 0 0 0 0;} /* Style Definitions */p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal{mso-style-unhide:no;mso-style-qformat:yes;mso-style-parent:"";margin-top:0in;margin-right:0in;margin-bottom:10.0pt;margin-left:0in;text-align:justify;text-justify:inter-ideograph;mso-pagination:widow-orphan;font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman";mso-fareast-font-family:"ＭＳ 明朝";mso-fareast-theme-font:minor-fareast;mso-bidi-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:JA;}.MsoChpDefault{mso-style-type:export-only;mso-default-props:yes;font-size:10.0pt;mso-ansi-font-size:10.0pt;mso-bidi-font-size:10.0pt;font-family:"Cambria","serif";mso-ascii-font-family:Cambria;mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:"ＭＳ 明朝";mso-fareast-theme-font:minor-fareast;mso-hansi-font-family:Cambria;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:"Times New Roman";mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:JA;}.MsoPapDefault{mso-style-type:export-only;margin-bottom:10.0pt;}@page WordSection1{size:8.5in 11.0in;margin:1.0in 1.25in 1.0in 1.25in;mso-header-margin:.5in;mso-footer-margin:.5in;mso-paper-source:0;}div.WordSection1{page:WordSection1;}-->El cáncer colorrectal (CCR) es la tercer causa de muerte porcáncer en la Argentina con 11.000 nuevos diagnósticos por año. El CCR sedesarrolla como resultado de la desregulación de distintas vías de señalizaciónincluyendo Wnt/b-catenina, una vía defectuosa en hasta 90% de los casos de CCR.El elemento principal en esta vía es β-catenina, una proteína regulada pormúltiples fosforilaciones. Numerosos estudios también muestran que la obesidady diabetes mellitus tipo 2 (DM2), desórdenes metabólicos caracterizados porresistencia a insulina y por cambios en la producción de insulina einsulin-like growth factor-1 (IGF-1), están asociadas a un significativoincremento en el riesgo de desarrollar CCR. A pesar de la importancia de estasobservaciones, aún no se sabe si existe una relación específica entre estosfactores y los mecanismos que regulan la proliferación y diferenciación de loscolonocitos. Recientes datos indican que metformina, el fármacomundialmente más empleado en el tratamiento de la DM2, muestra actividadesasociadas a la de prevención y tratamiento de distintas patologías incluyendoel CCR.  Al respecto, un recientemeta-análisis de 2.461 pacientes diabéticos con CCR mostró que el riesgo demuerte por CCR se redujo en un 34% en pacientes que tomaban metforminacomparado con aquellos que no la recibían. Lamentablemente no existeinformación acerca de como metformina podría mediar este efecto terapéutico.Dentro de este contexto, nuestros resultados muestran que encolonocitos derivados de tejido tumoral humano, insulina e IGF-1 promueven lafosforilación de Ser552 en b-catenina a través de Akt y que tantoAkt como la fosforilación de Ser552 son inhibidas por metformina.Más aún, metformina inhibe la activación de ERK y la proliferacióncelular.  En conclusión, estosestudios indican que metformina interfiere con la actividad de vías deseñalización intimamente asociadas al desarrollo del CCR y sugieren que estefármaco ofrece un nuevo método terapeútico para el tratamiento del CCR.