Acelerando el reloj biológico: efecto del sildenafil en la sincronización fótica en hámsters

AGOSTINO PV; PLANO SA; GOLOMBEK DA

Huerta Grande

Congreso; X Taller Argentino de Neurociencias; 2008

Los ritmos biológicos diarios son el resultado de la interacción entre un reloj circadiano y factores ambientales sincronizadores. El componente central del reloj biológico en mamíferos es un oscilador localizado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo, y el principal agente sincronizador es el ciclo luz/oscuridad. El presente trabajo consistió en el estudio de las vías de entrada al reloj, con el objeto de caracterizar las vías de señalización implicadas en la sincronización fótica en el hamster (Mesocricetus auratus). La administración de pulsos de luz durante la noche sincroniza al reloj, retrasando su fase durante la noche temprana y adelantándola durante la noche tardía. Hemos demostrado que en ambos procesos participan vías específicas de transducción de señales que involucran glutamato, Ca2+, CaMKII y óxido nítrico (NO). Asimismo, hemos encontrado que el NO sería un factor de acoplamiento entre distintas regiones de los NSQ, modulando la transmisión de información neuroquímica entre la zona ventral y dorsal de los núcleos. Río abajo del NO, la vía difiere para adelantos y retrasos. En la noche tardía (cuando ocurren los adelantos) el NO activa a la guanilato ciclasa (GC), conduciendo a un aumento en los niveles de cGMP y a la activación de PKG (proteina kinasa dependiente de cGMP), que según nuestros experimentos son pasos fundamentales para la sincronización por avances de fase. Los niveles de cGMP en los NSQ se encuentran regulados principalmente por la enzima encargada de su degradación, la fosfodiesterasa de cGMP (PDE). Por lo tanto, la inhibición farmacológica de PDE conduciría a un aumento en los niveles de cGMP, potenciando así la vía correspondiente a adelantos de fase. Mediante experimentos de RT­PCR, hemos demostrado la presencia de PDE5 en los NSQ. La inyección del inhibidor específico de PDE5 sildenafil (3,5 mg/kg, i.p.) previa a un pulso de luz durante la noche tardía aumentó significativamente la magnitud del adelanto de fase. Sildenafil también aceleró la adaptación de los animales frente a un adelanto de 6 horas del ciclo luz/oscuridad. En cambio, no tuvo efecto en la resincronización frente a retrasos del ciclo luz/oscuridad ni afectó los retrasos de fase en la noche temprana, hecho que concuerda con la especificidad de esta vía para adelantos de fase. Actualmente estamos analizando el efecto de otros Inhibidotes de PDE sobre los ritmos circadianos y su sincronización. Nuestros resultados muestran que la inhibición directa de PDE5 afecta la sincronización fótica, indicando un potencial beneficio para aquellos desórdenes circadianos que requieran un aumento en esta vía de señalización. En particular, este hallazgo podría ser la base de eventuales terapias farmacológicas para optimizar la adaptación a ambientes cambiantes, como ocurre en el caso de turnos rotativos o de vuelos transmeridianos. Experimentos actuales y futuros involucran distintas vías de administración (por ejemplo, oral) y otros modelos animales (ratón), así como la realización de pruebas clínicas en humanos.