Estudio de la asociación de un derivado de N, N´-dióxido de fenazina con actividad antitumoral a dendrímeros PAMAM

NAHIR DIB; LUCIANA FENANDEZ; LUIS OTERO; MARÍA LAURA LAVAGGI; HUGO CERECETTO; MERCEDES GONZÁLEZ; MARISA SANTO

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

El compuesto N5, N10 -dióxido de 7-bromo-2-hidroxi fenazina (Fenazina) sintetizado con el fin de obtener un agente citotóxico selectivo en condiciones de hipoxia,1 presenta baja solubilidad en agua, lo que constituye una desventaja para su uso in vivo, ya que afecta su biodisponibilidad y reduce su efectividad. Además, estudios fisicoquímicos realizados en soluciones acuosas de Fenazina, indican que este derivado forma agregados en solución; esto es de suma importancia cuando la droga presenta actividad biológica debido a que su farmacodinamia y su farmacocinética podrían verse drásticamente alteradas si se las compara con la droga libre. La asociación de Fenazina a vehículos moleculares apropiados podría aumentar su solubilidad y evitar la auto-agregación en solución acuosa.2 Por lo tanto, se evaluó la capacidad de dendrímeros PAMAM amino e hidroxilo terminales (PAMAM-AT G = 1, PAMAM-AT G = 3 y PAMAM-OHT G = 3) para asociarse con Fenazina, con el propósito de seleccionar el dendrímero más adecuado para actuar como potencial vehículo.Los resultados obtenidos mediante espectroscopia UV-visible indican que todos los dendrímeros PAMAM ensayados tienen la capacidad de incrementar la solubilidad de Fenazina en agua, dando lugar a soluciones estables en el tiempo. Este incremento depende del tipo de grupo terminal presente en el sistema dendrimérico y de la generación del dendrímero utilizado. Los dendrímeros PAMAM-AT presentaron mayor capacidad para asociarse a Fenazina y para incrementar su solubilidad que el dendrímero PAMAM-OHT. Los estudios de asociación llevados a cabo mediante NMR permiten confirmar la presencia de interacciones iónicas entre los grupos amino terminales de los dendrímeros PAMAM-AT y el grupo fenólico de la droga. En el caso del dendrímero PAMAM-OHT los resultados indican que la interacción se establece preferentemente en el interior de la macromolécula. Además, los resultados espectroscópicos indican que parte de las moléculas de Fenazina incorporadas al dendrímero PAMAM-OHT estarían autoasociadas, mientras que en presencia de dendrímeros PAMAM-AT la droga se encuentra preferentemente como monómero.Se puede concluir que la formación de complejos entre Fenazina y dendrímeros PAMAM amino terminales representa una estrategia efectiva para incrementar la solubilidad acuosa de la droga y evitar su autoagregación, siendo la interacción iónica entre Fenazina y el dendrímero, el principal factor en el incremento de la solubilidad.Referencias:1-Cerecetto, H.; González, M.; Lavaggi, M. L. Med Chem. 2006, 2(3), 315-327.2-Wu, L.; Ficker, M.; Christensen, J. B.; Trohopoulos, P. N.; Moghimi, S. M. Bioconjugate Chem., 2015, 26 (7), 1198-1211.