Acción de los agentes antihelmínticos levamisol y pirantel sobre receptores alfa-7 nicotínicos

BARTOS M; RAYES D; BOUZAT C

Mar del Plata

Congreso; Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas. XIX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Neuroquímica (SAN); 2004

SAIC, SAI, SAFE, SABiología, SABiofísica, SAN, SAF

El levamisol y el pirantel son agentes antihelmínticos que ejercen sus efectos terapéuticos actuando como agonistas completos de receptores nicotínicos (AChR) de músculo de nematodos. En estudios previos demostramos que ambos antihelmínticos actúan como agonistas muy débiles de AChRs musculares de mamífero. En el presente trabajo investigamos mediante el registro de canales únicos y corrientes macroscópicas la acción de estos fármacos sobre el receptor alfa7, utilizando como modelo el receptor quimérico alfa7-5HT3 que expresa en células de mamífero. El levamisol y el pirantel son capaces de activar a este receptor. Sin embargo, sus potencias de activación difieren dramáticamente. Los canales únicos activados por levamisol aparecen esporádicamente y sólo a concentraciones mayores que 500 µM. Sus duraciones son 30 veces menores que las observadas con ACh. Además, no es posible detectar corrientes macroscópicas cuando se aplica levamisol. Ambos resultados sugieren que el levamisol es un agonista extremadamente débil de alfa7. Por el contrario, pirantel es capaz de activar al receptor a una concentración tan baja como 10 µM, menor que la requerida para detectar canales únicos en presencia de ACh. El tiempo de estado abierto es semejante al observado en presencia de ACh. Además, es posible observar corrientes macroscópicas de magnitud similar a las activadas por ACh. Ambos resultados revelan que el pirantel es un agonista más potente que ACh para receptores alfa7. El estudio a nivel de canal único demuestra que además de sus acciones agonistas ambos antihelmínticos actúan como bloqueadores de canal abierto, siendo las constantes de afinidad para el bloqueo de 1.45 mM y 7.5 mM para pirantel y levamisol, respectivamente. El fin de este proyecto es identificar residuos determinantes de selectividades diferenciales de antihelmínticos por AChRs de mamífero y nematodos para contribuir al desarrollo de quimioterápicos con mayor eficacia y menores efectos adversos, e identificar sitios potenciales de resistencia a los mismos.