Bases estructurales y moleculares de la respuesta sináptica en receptores homoméricos Cys-loop

BARTOS M; CORRADI J; SINE SM; BOUZAT C

Los Cocos, Córdoba

Congreso; XXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación de Neurociencias (SAN); 2007

Sociedad Argentina de Investigación de Neurociencias (SAN).

Los receptores Cys-loop son canales iónicos activados por neurotransmisores que intervienen en sinapsis químicas. La respuesta sináptica comienza cuando el neurotransmisor se une al receptor postsináptico y produce la apertura del canal iónico, y termina cuando el canal se cierra o desensibiliza. Los mecanismos moleculares de estos procesos no se conocen todavía. Los receptores poseen un dominio extracelular, unidor del neurotransmisor, y una región transmembranal, formadora del poro iónico. Nuestro objetivo es dilucidar el rol de la interfase entre ambos dominios. Medimos corrientes unitarias y macroscópicas de receptores homopentaméricos alfa-7 y 5-HT3A. Las duraciones de apertura de los canales de alfa-7 son breves porque el receptor pasa rápidamente a un estado desensibilizado. Por el contrario, la desensibilización del receptor de 5-HT3A es lenta, y la duración del canal abierto es prolongada, terminando en un estado cerrado capaz de ser reactivado rápidamente. La quimera compuesta por el dominio extracelular de alfa7 y la región transmembranal de 5-HT3A (alfa7-5HT3A) muestra un comportamiento intermedio. Con el fin de determinar si este comportamiento es debido a que la interfase es estructuralmente heterogénea, generamos, a partir de alfa7-5HT3A, quimeras conteniendo distintas secuencias en regiones de la interfase. Encontramos que cuando la interfase tiene toda la secuencia de 5-HT3A, la quimera posee un tiempo de estado abierto y una velocidad de desensibilización idénticos a los del receptor 5HT3A salvaje. Por el contrario, si la interfase tiene secuencia alfa7, la cinética se aproxima a la del receptor alfa 7. Sustituciones parciales revelaron la existencia de una interdependencia funcional entre las diferentes regiones de la interfase. Así, la interfase gobernaría el final de la respuesta sináptica a través de la desensibilización, en el caso de alfa7, o del retorno al estado cerrado, controlando de esta manera el período refractario de una sinapsis.