Genómica comparativa y biomedicina: selección positiva y SNPs en el genoma humano

HERNÁN DOPAZO

Leon

Congreso; XXXVI Congreso de la Sociedad Española de Genética; 2007

Area de Genética. Depto Biología Molecular . Universidad de Leon

GENÓMICA COMPARATIVA Y BIOMEDICINA: SELECCIÓN POSITIVA Y SNP´S EN EL GENOMA HUMANO Hernán Dopazo Unidad de Genómica Comparativa. Depto. de Bioinformática Centro de Investigación Príncipe Felipe Avda. Autopista del Saler 16,46013, Valencia, España Desde 1859 la evolución es el concepto unificador de toda la biología. Aunque mas de 150 años separan las cruzas de palomas y la comparación reciente de secuencias completas de genomas de especies eucariotas, las preguntas que motivan a una gran cantidad de biólogos siguen siendo básicamente las mismas: Cuáles son los mecanismos genéticos que subyacen a la diferenciación morfológica, fisiológica, ecológica y comportamental de los seres vivos; en términos más amplios cuál es la relación entre genotipo y fenotipo. Desde la concepción misma de la Síntesis Evolutiva los biólogos evolutivos buscan señales de selección positiva que dan explicación al sin número de adaptaciones que observamos en la naturaleza. El análisis comparativo de los genomas de humanos y chimpancés es más que una excursión en la historia natural entre primates a nivel molecular. Hasta que no comprendamos la naturaleza última de las diferencias genéticas entre humanos y nuestros parientes vivos más cercanos no entenderemos las bases genéticas que nos hacen humanos. En esta presentación pondré en contexto los primeros resultados de esta búsqueda en secuencias codificantes a nivel genómico. Estos estudios han demostrado que las diferencias adaptativas entre humanos y chimpancés no están asociadas a secuencias codificantes positivamente seleccionadas con funciones diferentes entre genomas. Solo la comparación funcional de los genes positivamente seleccionados desde el ancestro común de las 2 especies muestra una tendencia marcadamente favorable al cambio adaptativo en el genoma humano. Mas aún mostraremos que la mayor cantidad de casos contados como genes de selección positiva en ambos genomas coincide con eventos de relajación de la selección purificadora mostrando la presencia de una gran cantidad de falsos positivos en muchos estudios. En esta búsqueda de diferencias genotípicas adaptativas mostraremos que tampoco los genes diferencialmente expresados en el cerebro humano han sido seleccionados positivamente desde la diferenciación del ancestro común con chimpancé. Partiendo del análisis de expresión de genes humanos en diferentes tejidos mostraremos que aquellos expresados en cerebro son los más conservados entre especies y por lo tanto menos proclives al cambio evolutivo. Notablemente, este patrón es similar para la mayor parte de los tejidos testeados. De acuerdo con una visión naïve del cambio adaptativo nos enfrentamos con una de las primeras paradójicas luego de la finalización del proyecto del genoma humano: Las diferencias fenotípicas observables entre humanos y chimpancés no se encuentran en la secuencia codificantes de los genes, ni tampoco en la expresión diferencial de genes tejido-específico. Finalmente, utilizando las mismos parámetros evolutivos aunque haciendo énfasis en la medición de la selección purificadora en lugar de la selección positiva mostraremos cómo el estudio comparativo de genomas de mamíferos puede servir al estudio y aplicación de herramientas bioinformáticas en biomedicina. Concretamente, mediante el análisis de las presiones selectivas a nivel de codones podemos inferir un estimador del efecto fenotípico de mutaciones de un solo nucleótido (SNP´s) en el genoma humano. Recientemente hemos demostrado que mutaciones asociadas a enfermedades y polimorfismos en poblaciones humanas pueden diferenciarse mediante un único parámetro evolutivo (ω=dN/dS). Más del 95% de los codones mutantes que producen enfermedades en proteínas humanas muestran valores de ω