PRODUCCIÓN DE PARTÍCULAS POROSAS DE SALBUTAMOL SULFATO MEDIANTE SECADO POR ATOMIZACIÓN

MARCOS SERAIN; BUCALÁ VERÓNICA; GALLO LOREANA

Simposio; Simposio Iberoamericano COIFFA - 2022 "Salud Global y Sostenibilidad"; 2022

CONFERENCIA IBEROAMERICANA DE FACULTADES DE FARMACIA

INTRODUCCIÓN: En los últimos años, la producción de partículas porosas (PPs) de fármacos para terapia inhalatoria se ha convertido en una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas. Las PPs se caracterizan por ser menos densas ( 5μm). Este efecto mejora la dispersibilidad al disminuir las fuerzas de cohesión entre las partículas. Asimismo, los diámetros geométricos mayores a 5 μm disminuyen el eventual riesgo de fagocitosis, aumentado el tiempo de permanencia del fármaco a nivel pulmonar1. Existen varias técnicas para el diseño de PPs, entre ellas una de las más empleadas es el secado por atomización2. Recientemente, se ha comenzado a explorar el uso de agentes formadores de poros sólidos (AFPs) que se descomponen a la temperatura de secado promoviendo la formación de poros en la partículas3,4. En este contexto, el objetivo del presente trabajo fue obtener PPs del fármaco modelo salbutamol sulfato (SS), mediante secado por atomización, empleando un diseño experimental factorial completo 24 para evaluar la influencia de las condiciones de secado y concentración del AFPs en la calidad y rendimiento de PPs. METODOLOGÍA: Se produjeron PPs del fármaco antiasmático SS por secado por atomización utilizando bicarbonato de amonio como AFPs. Se empleó un diseño experimental factorial completo de 24 para evaluar la influencia de las condiciones operativas del proceso de secado y la concentración óptima de AFPs en la producción de PPs inhalables de SS. Se exploraron cuatro factores en dos niveles (alto y bajo): temperatura de entrada del aire de secado (A), caudal del aire de atomización (B), caudal de alimentación (C) y concentración de AFPs (D). El diseño factorial completo constó de 16 experimentos y la incorporación de 3 puntos centrales condujo a un total de 19 experimentos. A su vez, las respuestas estudiadas en este diseño fueron: rendimiento del proceso, temperatura de salida, contenido de humedad, densidades a granel (Dg) y empaquetada (De) y tamaño de las partículas (D50). Con ello, se estudió la relación entre los factores principales y sus interacciones con cada respuesta5. Para determinadas muestras seleccionadas se evaluó la morfología de las partículas mediante microscopía electrónica de barrido, la ausencia del AFPs a través de espectroscopía infrarroja (FT-IR) y las propiedades de aerosolización se estudiaron con un impactador en cascada de nueva generación (NGI). RESULTADOS: A partir de los resultados del diseño experimental, los valores de rendimiento se encontraron entre 43 y 84%. El análisis de ANOVA indicó que los factores más significativos que afectaron al rendimiento fueron B, AD, AB y AC. La interacción entre la temperatura de entrada del aire y la concentración del AFPs (AD) presentó el mayor impacto en esta respuesta, seguido de B, AB y AC. El rendimiento aumentó cuando se incrementó la temperatura de entrada y la concentración de AFPs. El contenido de humedad para los polvos obtenidos se encontró entre 1,18 y 2,44%, valores satisfactorios para polvos inhalables. El análisis estadístico mostró que los factores investigados no afectaron significativamente al contenido de humedad ni a la temperatura de salida.Por otro lado, la concentración de AFPs presentó el mayor impacto sobre la De, cuando la concentración de bicarbonato amónico aumentó el valor de la De disminuyó. La interacción AD también resultó significativa para esta respuesta, los valores de De disminuyeron cuando la temperatura del aire de entrada y la concentración de bicarbonato amónico se encontraron en un nivel elevado. De hecho, las muestras con valores de De más bajos (M2 y M4) y más altos (M5) exhibidos en la Tabla 1, fueron observadas por microscopía de barrido electrónica (Fig. 1). Las imágenes mostraron que M2 y M4 secadas con la mayor concentración de AFPs y temperatura de entrada de aire presentaban poros (Fig. 1a y b), mientras que M5, obtenida con la menor concentración de AFPs y la mayor temperatura de entrada de aire, no presentó porosidad (Fig. 1c). Como puede observarse en la Fig. 1., las partículas correspondientes a M2, M4 y M5 resultaron redondeadas con superficies lisas. El polvo de M17 (punto central del diseño) mostró que los valores intermedios de los factores producen partículas con un poro central (Fig. 1d). Los polvos obtenidos del diseño experimental mostraron distribuciones de tamaño unimodales, estando los valores de D50 entre 5,05 ± 0,09 y 8,79 ± 0,20 μm. La concentración del AFPs resultó significativa para D50, el tamaño de las partículas aumentó cuando se incrementó la concentración del AFPs. En concordancia, M2 y M4 presentaron valores de D50 alrededor de 6-7 μm mientras que M5 exhibió valores alrededor de 5 μm (ver Tabla 1). Los espectros FT-IR de las muestras M2, M4, M5 y M17 mostraron los picos característicos de SS y ausencia de las bandas típicas del AFPs, lo cual indica la ausencia del AFPs en los polvos. Las propiedades de aerosolización para estas muestras se exhiben en la Tabla 1. M2, M4 y M17 mostraron los valores más altos de fracción emitida (FE). La mediana en masa del diámetro aerodinámico (MMAD) y la desviación geométrica estándar (DGE) resultaron aceptables para todas las muestras. El polvo correspondiente a M17 presentó el valor más alto de Fracción de Partículas Finas (FPF). Los valores de fracción respirable (FR) más altos y similares entre ellos fueron para M2 y M17, constituyéndose estas dos muestras en los mejores polvos para su administración por vía pulmonar. CONCLUSIONES: Se lograron producir PPs inhalables de SS con excelentes propiedades de aerosolización (M2 y M17) mediante el empleo de un diseño experimental. El mismo permitió analizar la influencia de las condiciones de secado y de la concentración del AFPs sobre la producción de PPs, siendo la concentración de bicarbonato de amonio un factor clave en la formación de porosidad en las partículas del fármaco. Se corroboró mediante espectroscopía FT-IR la ausencia del AFPs en el producto final. Las imágenes de la microscopía electrónica de barrido mostraron la formación de poros en la superficie de las partículas. Se demostró que la variación de condiciones operativas y de formulación, permiten modular la morfología, porosidad, densidades, tamaños y propiedades de aerosolización.