Efecto diferencial de eritropoyetina y eritropoyetina carbamilada en el camino de señalización de proliferación en células eritroides.

CHAMORRO MARÍA EUGENIA; VOTA DAIANA; WENKER SHIRLEY; VITTORI DANIELA; NESSE ALCIRA

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

Ha sido demostrado que la eritropoyetina carbamilada (cEpo) tiene acción neuroprotectora, al igual que Epo, pero carece de efecto eritropoyético. Existen controversias debido a la acción diferencial de ambas y a la posible interacción, en diferentes tipos celulares, con el homoreceptor (REpo)2, o el heteroreceptor (REpo-Rßc), el cual incluye la subunidad ßcommon, relacionada también con el receptor de GM-CSF. Inicialmente, observamos interferencia de cEpo con la acción de GM-CSF como factor de crecimiento de cél. TF-1 con capacidad de diferenciación eritroide, mientras que GM-CSF interfirió la acción neuroprotectora de cEpo frente a la apoptosis de cél. SH-SY5Y. Además, cEpo indujo la fosforilación de Jak2 en cél. UT-7 y TF-1, a pesar de la incapacidad para estimular su proliferación. Con el fin de identificar la causa de la acción diferencial entre Epo y cEpo, estudiamos las vías de señalización involucradas. Ensayos de inhibición en cél. SH-SY5Y mostraron pérdida total de la acción antiapoptótica de cEpo en presencia de anti-ßc. El estudio del ciclo celular de cél. UT-7 (citometría de flujo) demostró un aumento de la fase S y G2/M en presencia de Epo a la vez que un arresto en la fase G1 en cultivos con cEpo. Coincidentemente, Epo, pero no cEpo, indujo fosforilación de FOXO3a (WB) y, la consecuente disminución de la transcripción de la proteína regulatoria del ciclo celular p27kip1. En presencia de cEpo la expresión de p27kip1 se mantuvo aumentada lo que explicaría el arresto del ciclo celular. Podemos concluir que cEpo interacciona con el heteroreceptor REpo-Rßc en células neuronales o eritroides. Sin embargo, en éstas últimas, la unión a dicho receptor generaría la forforilación de Jak2 desencadenando una vía de señalización que se encontraría bloqueada en algún paso, que resta aún dilucidar, lo que impediría la regulación del ciclo celular mediada por activación de FOXO3a y por la expresión del factor inhibitorio de la proliferación p27kip1.