ANANDAMIDA REGULA LA EXPRESIÓN DE IL-12p40 EN CÉLULAS DE ESTIRPE MACROFÁGICO/MICROGLIAL A TRAVÉS DE LA ACTIVACIÓN DEL SITIO REPRESOR GA-12

F. CORREA, F. DOCAGNE, L. MESTRE, D. CLEMENTE, C. BECKER, S. SMALE, C. GUAZA

Barcelona - España

Congreso; 6ª Reunión Nacional de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC); 2005

Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC).

IL-12 e IL-23 forman parte de una nueva familia de citoquinas heterodiméricas con importantes funciones en la activación del sistema inmune en situaciones de inflamación. Ambas citoquinas comparten la subunidad p40, cuya expresión se encuentra fuertemente regulada y coordinada con las síntesis y secreción de las otras dos subunidades correspondientes (p35 para IL-12 y p19 para IL-23) que darán lugar a las citoquinas biológicamente activas. La regulación de la expresión de p40 se produce fundamentalmente a nivel del promotor. Éste posee tres sitios activadores (enhancers) que responden a complejos protéicos de activación: Ets (responde a INFγ), NFκB (responde al complejo p65/cRel) y C/EBPβ (que responde a esta proteína y a AP1). Además posee un sitio represor constitutivo denominado GA-12 (que responde a un complejo protéico no identificado aún denominado GAP-12). La anandamida en un cannabinoide endógeno, cuya síntesis se activa en condiciones de inflamación, y que posee, como otros cannabinoides, algunas propiedades anti-inflamatorias, siendo capaz de regular a baja la expresión de p40. Nuestro interés fue entonces conocer los mecanismos moleculares por los cuales la anandamida está actuando. Para ello realizamos construcciones con el promotor completo (wild type y con mutaciones puntuales en las distintas regiones activadoras y en el represor) de p40 acoplado a luciferasa para estudiar el sitio de acción de anandamida. Nuestros resultados demuestran que anandamida actúa sobre el represor de p40 activándolo y por lo tanto produciendo una regulación a la baja del mismo. Este mecanismo de acción parece ser independiente de receptor e involucrar a prostamida E2, un producción del metabolismo de anandamida por la isoenzima inducible de la ciclooxigenasa (COX-2). Financiado por el Ministerio de Educación y Ciencia SAF2004/00416.