Rol de AMP cíclico en el efecto del anagrelide sobre la producción plaquetaria.

ESPASANDIN YR.; GLEMBOTSKY AC; MARTA RF.; LEV PR.; GOETTE NP.; MOLINAS FC.; HELLER PG.

Congreso; XX Congreso Argentino de Hematología; 2011

El mecanismo por el cual el anagrelide (ANA) inhibe la producción plaquetaria y disminuye las plaquetas en la Trombocitemia Esencial permanece desconocido. La única acción farmacológica conocida del ANA es la inhibición de fosfodiesterasas, que aumenta AMPc. Si bien éste constituye el mecanismo subyacente a la cardiotoxicidad, se desconoce si es responsable del efecto en el megacariocito (MK). Para evaluarlo, comparamos la acción del ANA vs un análogo de AMPc (DIB) en un modelo de cultivo de MK y estudiamos el efecto de la inhibición de la vía intracelular del AMPc (inhibidor de proteinkinasa A, PKI) en la acción del ANA. En una primera etapa, se halló que en comparación con DMSO (control), tanto ANA500uM como DIB 50uM inhibieron la maduración del MK, evaluado por el % células CD61+42b+ (MK maduros), 50.2+/-8, 37.3+/-3 y 16.5+/-3, respectivamente, p=0.02, y la fluorescencia (Gm) CD42b, 143.7+/-20, 87.9+/-12 y 63.7+/-16, p=0.03 (ANOVA), sin modificar la formación de colonias MK. Se observó además inhibición de la trombopoyesis, % MK formadores de proplaquetas en cultivos control vs ANA, 3.79+/-1 vs 0.08+/-0.08, p=0.06 (t student) y no se observaron proplaquetas en los tratados con DIB. Luego, para evaluar el efecto de la inhibición de la vía del AMPc, los cultivos se incubaron con DMSO, ANA, ANA+PKI100uM o PKI. El %CD61+42b+ fue 61.7+/-2, 42.3+/-3, 41.6+/-4 y 55+/-5, respectivamente, p=0.01,y la fluorescencia CD42b, 151.7+/-5, 81.7+/-19, 82+/-22 y 133.8+/-17, p=0.009 (ANOVA), siendo significativas las diferencias entre control vs ANA y control vs ANA+PKI, sugiriendo que el PKI no es capaz de revertir el efecto del ANA. En conclusión, si bien el ANA semeja el efecto del AMPc en la megacariocito y trombopoyesis, la ausencia de reversión de su efecto al bloquear la vía del AMPc sugeriría que la acción de este fármaco en el MK es independiente de la inhibición de fosfodiesterasas. Ensayos en curso con otros inhibidores del AMPc contribuirán a definir este hallazgo, que indicaría que el mecanismo por el cual el ANA ejerce su efecto terapéutico (disminuir las plaquetas) difiere de aquel responsable de su principal efecto adverso, la cardiotoxicidad, lo cual podría tener implicancias farmacológicas.