Hallazgo de nueva variante en gen MYH9 en una familia utilizando NGS y correlación genotipo-fenotipo en nuestra cohorte.

KAMIYA L.; GANIEWICH D.; GOETTE NP.; MARTA RF.; BAZAK N.; MARIN OYARZUN CP.; LLERA A.; HELLER PG.; GLEMBOTSKY AC.

Jornada; XVI Jornadas Científicas del Instituto Lanari; 2021

Los Desórdenes Plaquetarios Hereditarios (DPH) son un grupo de enfermedades raras causadas por mutaciones en más de 50 genes. La secuenciación masiva (NGS) de todos los genes causales ha significado un avance en el diagnóstico de estas entidades. El desorden MYH9 (D-MYH9), constituye uno de los DPH más frecuentes. Se caracteriza por trombocitopenia, plaquetas gigantes e inclusiones tipo Döhle en neutrófilos. Es causado por mutación del gen MYH9 que codifica para la miosina 9. La clínica incluye tendencia al sangrado y en ciertos casos, manifestaciones extrahematológicas como nefropatía, pérdida auditiva y cataratas que pueden revestir mayor gravedad que la trombocitopenia en sí. En 2020, implementamos la metodología NGS para el diagnóstico de DPH en nuestro servicio. El objetivo del trabajo es describir el resultado obtenido en el primer paciente D-MYH9 estudiado, y analizar la correlación entre el genotipo y el fenotipo en nuestra cohorte de pacientes con este desorden. En este paciente se realizó secuenciación de exoma completo (WES). Se efectuó el llamado y anotación preliminar de variantes mediante herramientas bioinformáticas y luego se seleccionaron las variantes correspondientes a un panel virtual de genes asociados a DPH para su curación. Se halló una variante missense novel (p. A44D) en el gen MYH9, localizada en la cabeza motora de la miosina, clasificada como probablemente patogénica según criterios ACMG, confirmando el diagnóstico. Esta misma variante se halló en la madre afectada mediante secuenciación de Sanger. Para evaluar la relación entre el genotipo y el fenotipo, analizamos en forma conjunta, esta familia recientemente caracterizada, junto con otras 12 familias MYH9 estudiadas previamente por secuenciación de Sanger. La cohorte D-MYH9 incluye 24 pacientes, edad 20 (0-74) años. El recuento plaquetario fue: 41 (12-120) x 109/L y el diámetro plaquetario medio 4.41 (3.46-7.36) μM (VR: 2.27-3.08), 29% presentó sangrado severo (score WHO 3 o 4); 66%, compromiso auditivo; 33%, nefropatía y 8%, cataratas. El análisis genómico mostró mutaciones localizadas en la cabeza de la miosina en 77% de las familias evaluadas (17 pacientes, 10 familias), siendo la posición aminoacídica 702 la más frecuentemente afectada. 7 pacientes presentaron mutaciones en la cola (3 familias). Los pacientes con mutaciones en la cabeza presentaron trombocitopenia más acentuada que aquellos con mutaciones en la cola (p=0.004) con tendencia a mayor sangrado según score WHO (p=0.06), score que se correlacionó con el grado de trombocitopenia. No hubo diferencias en el tamaño plaquetario entre ambos grupos. La presencia de mutaciones en la cabeza se correlacionó con mayor probabilidad de desarrollo de manifestaciones extrahematológicas auditivas vs. mutaciones en la cola (81.3% vs. 20%, p=0.02) y tendencia a mayor afección renal (46.7% vs 0%, p=0.06) (test exacto de Fisher). En conclusión, la correlación hallada entre el genotipo y el fenotipo confirma lo descripto en la literatura, enfatizando que determinar la localización de las mutaciones en la miosina 9, alteración causal del desorden MYH9, permite identificar el riesgo de los pacientes de desarrollar manifestaciones extrahematológicas y favorece su adecuado seguimiento y consejo genético. Nuestra primera experiencia con el panel NGS resultó satisfactoria y la continuidad de este abordaje nos posibilitará optimizar el estudio de los DPH en nuestro medio, siendo el Instituto Lanari, centro de referencia.