LA INHIBICIÓN DE LA ENZIMA GLUCOSE 6-FOSFATO DESHIDROGENASA EN COMBINACION CON METFORMINA CONDUCE A LA MUERTE CELULAR DE CINCO LÍNEAS DE MELANOMA HUMANO

ARBE, MARÍA FLORENCIA; GLIKIN, GERARDO CLAUDIO; FINOCCHIARO, LILIANA MARÍA ELENA; VILLAVERDE, MARCELA SOLANGE

Jornada; JORNADAS ROFFO 2016; 2016

Las células tumorales presentan alteraciones en distintas vías metabólicas, principalmente a nivel de la glucolisis, el ciclo del ácido cítrico (TCA) y la vía de las pentosas fosfato (PPP) que le permiten mantener una alta tasa de proliferación y crecimiento. Muchas de estas alteraciones han sido reportadas en melanoma maligno, una patología sumamente agresiva que carece de tratamientos efectivos cuando se encuentra en un estadio avanzado. El objetivo de este trabajo fue investigar el efecto de la modulación farmacológica de distintas vías metabólicas en células de melanoma humano. A tal fin se utilizo metformina (MET, una droga antidiabética bloqueante del complejo I mitocondrial), 2-desoxiglucosa (2DG, inhibidor de la hexokinasa), ácido dicloroacetico (DCA, inhibidor de la piruvato deshidrogenasa kinasa), 6-aminonicotinamida (6-AN, inhibidor de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, G6PD) y metrotrexato (MTX, inhibidor de la dihidrofolato reductasa) en cinco líneas de melanoma humano (hM1, hM2, hM4, hM9 y A375). Luego de 24 h de cultivo, las células fueron tratadas con 2DG (0.5-10 mM), MET (1-15 mM), DCA (0.5-50 mM), 6-AN (1-100 uM) y MTX (1-10000 nM). El efecto antitumoral se evaluó mediante la actividad de la fosfatasa ácida (APH), 5 días posteriores a los tratamientos. Los resultados obtenidos mostraron una amplia variedad de respuesta sugiriendo una gran plasticidad metabólica entre las líneas de melanoma. Luego, se evaluó cual era el efecto de la combinación de estos moduladores. Independientemente de la sensibilidad que presentaran a los moduladores como agentes individuales, la combinación de 6-AN (50 uM) y MET (5 mM) resulto extremadamente citotóxica (p