EFECTO DOMINANTE NEGATIVO DE UNA VARIANTE TRUNCADA DE LA PROTEÍNA REGULATORIA AGUDA DE LA ESTEROIDOGÉNESIS (StAR). EVIDENCIA DEL ROL DEL PÉPTIDO DE SEÑALIZACIÓN MITOCONDRIAL N-TERMINAL EN LA FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA IN VIVO.

BAQUEDANO MARÍA SONIA; GUERCIO, G; MARINO, R; BERENSZTEIN, E; COSTANZO, M; VAIANI, E; RAMIREZ, P; RIVAROLA MARCO A.; BELGOROSKY, A

Mar del PLata

Congreso; Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica (SAIC); 2012

Sociedad Argentina de Investigación Clinica

StAR facilita la entrada de colesterol a la mitocondria formando parte de un gran conplejo multiproteico, denominado transduceosoma, encargado del transporte de colesterol. Mutaciones recesivas causan formas clásicas y no clasicas de CLAH. El objetivo del estudio es evaluar las consecuencias moleculares de una nueva mutación heterocigota en StAR en un paciente 46,XY con genitales ambiguos e insuficiencia adrenal primaria. Encontramos un cambio heterocigota de novo, IVS1-2A>G, en el gen STAR y el polimorfismo heterocigota, pG146A, en SF1. No se detectaron mutaciones en los genes CYP11A1, FDX1 y FDXR, potencialmente causantes del fenotipo del paciente. Por RT-PCR y secuenciación se observó un transcripto -exón2 y el transcripto normal (WT) de StAR a partir del RNA de tejido gonadal del paciente. Se detectó el precursor (37kD) y la proteína StAR madura (30kD) en células COS-7 transfectadas con el plásmido mutante y WT. Por inmunofluorescencia casi no se observó colocalización de la proteína mutante (p.G22_L59delStAR) en mitocondrias. La actividad de p.G22_L59delStAR fue del 65%±13 respecto del WT. La cotransfección de los plásmidos p.G22_L59delStAR y WT redujo la actividad de WT en 62%±13.9. La mutación en StAR (IVS-2A>G) provocó la pérdida de los aminoácidos 22 a 59 en el péptido de señalización mitocondrial N-terminal y en función de los resultados postulamos que esto conduciría a un plegamiento anormal de la proteína que alteraría el procesamiento y translocación. Sugerimos que la proteína mutante estaría interfiriendo con la acción de la proteína StAR WT bloqueando el complejo transduceosoma y causando una forma dominante de deficiencia de StAR que explicaría el fenotipo clínico en heterocigosis. La mutación en StAR (IVS-2A>G) provocó la pérdida de los aminoácidos 22 a 59 en el péptido de señalización mitocondrial N-terminal y en función de los resultados postulamos que esto conduciría a un plegamiento anormal de la proteína que alteraría el procesamiento y translocación. Sugerimos que la proteína mutante estaría interfiriendo con la acción de la proteína StAR WT bloqueando el complejo transduceosoma y causando una forma dominante de deficiencia de StAR que explicaría el fenotipo clínico en heterocigosis.