Importancia de los enlaces intramoleculares X-H...O y X-H..F en antiretrovirales derivados del AZT. Un estudio basado en la topología de la distribución de la densidad de carga electrónica.

FIDANZA, N. G.; SOSA, G. L.; NELIDA MARIA PERUCHENA

Bs As

Workshop; PRIMER WORKSHOP ARGENTINO DE QUÍMICA MEDICINAL; 2005

Asociación Química Argentina Sección Química Medicinal

El desarrollo de nuevos agentes antivirales con mayor poder anti-SIDA y menores efectos secundarios nocivos constituye un constante desafío. El reemplazo de un átomo por otro átomo o grupo de átomos más electronegativos como -OH, -Br, -CF3, -COOH y en particular el reemplazo de H por F es una práctica habitual tanto en compuestos antivirales como en quimioterápicos. Los 2’-deoxinucleósidos constituyen una serie de análogos de nucleósidos ampliamente utilizados como agentes antivirales, antitumorales y anticancerígenos. La Zidovudina, 3´-azido-3-deoxitimidina, AZT pertenece a este grupo y fue la primera droga en ser utilizada para el tratamiento del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). El análogo 2’-(up)-F-derivado del AZT y su isóstero el 2´-up-F-derivado del C-AZT, (en el que se intercambia el N por el C, en las posiciones 1 y 5 del anillo pirimidínico), denominados 3´-N3-FMAU (1) y 3´-N3-C-FMAU (2) respectivamente, resultan interesantes de analizar mediante la topología de la distribución de la densidad electrónica (a nivel ab initio), por su similitud estructural y marcada diferencia en su actividad anti retroviral. El primero es un poderoso antiviral y el segundo es inactivo. Nuestro trabajo muestra que las propiedades topológicas locales en los pc de enlace de ambos compuestos en general muestran gran similitud, sin embargo, el reemplazo isostérico de N por C en las posiciones 1 y 5 produce una marcada diferencia en la distribución de la densidad electrónica en la zona definida entre ambos anillos, más precisamente en las posiciones X5-C6-X1-C2-N3 en el anillo pirimidínico y en X1-C1’-O4’-C4’ en el anillo de la ribosa, indicando que dicha distribución, al mismo tiempo que favorece la formación del enlace de hidrógeno bifurcado entre ambos anillos, resulta un requerimiento estereoelectrónico para el desempeño de la actividad biológica en el 3´-N3-FMAU.