ESTUDIO DEL EFECTO DE UN AGONISTA SINTÉTICO DE PPARGAMA ASOCIADO A ACIDO RETINOICOSOBRE EL CLEARANCE DEL PÉPTIDO β AMILOIDE, EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CASTRO, ANDREA; GOLINI REBECA; ANZULOVICH, ANA C.; NAVIGATORE FONZO LORENA

Congreso; 1º Reunión Conjunta 5º Reunión Internacional del Ciencias Farmacéuticas (RICiFa) 50º Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2018

La enfermedad de Alzheimer (EA), es un trastorno neurodegenerativo que induce gradualmente a un déficit cognitivo. Se caracteriza por placas neuríticascompuestas de agregados del péptido β-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilaresa nivel cerebral.De acuerdo a la hipótesis amiloidea, la EA es causada por un desbalance entre la producción deAβ y su clearance. La enzimaneprilisina(NEP) participa en la eliminación de los depósitos deAβ.Además niveles reducidos de BDNF y TrkB se han observado a nivel cerebral en pacientes con EA. Se ha demostrado que la administración de un agonista sintético de PPARγ como pioglitazona en pacientes con EA mejoró su déficit cognitivo. Los pacientes con EA exhiben alteraciones de sus ritmos circadianos. En base a estos antecedentes, el primer objetivo de este trabajo fue investigar los efectos de una inyecciónintracerebroventricular (i.c.v) de agregados deAβ(1-42) sobre los ritmos diarios de NEP, BDNF, TRKB y de Aβ en el hipocampo de rata. El segundo, fue evaluar los efectos de la asociación de pioglitazona y ácido retinoico (Pio-AR) sobre estos patrones temporales. Se emplearon ratas de la cepa Holtzman que se dividieron en los grupos: 1) control 2) inyectadas con Aβ 3) inyectadas con Aβ tratadas con Pio-AR.Los niveles de ARNm de NEP, BDNF y TRKB se determinaron por RT-PCRy de proteínas Aß por immunoblotting, en muestras de hipocampo aisladas cada 4 h durante un período de 24 hs. Se realizó un análisis bioinformático del promotor de NEP en busca de sitios de unión del heterodímero BMAL1:CLOCK (E-box). Los resultados reportaron que la inyección i.c.vde Aβ (1-42) modificó los ritmos de 24hs de NEP, BDNF, TRKB y Aβ.Se encontraron sitios E-box en el promotor de NEP. Pio-AR reestableció la ritmicidad de aquellos patrones temporales. Este constituiría el primer estudio del efecto del tratamiento de Pio-AR, con propiedades antioxidantes y cronobióticas, sobre los ritmos diarios de NEP y las neurotrofinas alterados en la EA