El receptor de GABA-A muscular de Caenorhabditis elegans (Nematoda) como blanco de agentes antihelminticos: estudio a nivel molecular y comportamental

HERNANDO, G.; BOUZAT, C.

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2013

SAIC

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio más abundante en vertebrados e invertebrados. Los receptores de GABA son blancos de agentes ansiolíticos, antiepilépticos, anestésicos, así como de antihelmínticos comúnmente utilizados en la industria farmacéutica. En nematodos, los receptores de GABA tipo A (GABAAR) se encuentran en músculo e intervienen en su locomoción. El músculo de nematodos posee un receptor inhibitorio sensible a GABA, siendo éste uno de los pocos GABAARs musculares existentes en la naturaleza. El objetivo de este trabajo de fue determinar las propiedades farmacológicas de los receptores ?Cys-loop? involucrados en la locomoción de Caenorhabditis elegans. Con tal fin se estudió la cinética de activación y modulación de los receptores de GABA tipo A (GABA-A) musculares. Mediante registros electrofisiológicos sobre células musculares de C. elegans se evaluaron los perfiles de activación de estos receptores y la acción de distintos agentes farmacológicos sobre su proceso de activación. Los estudios moleculares se completaron con estudios de comportamiento en los que se analizó el efecto de fármacos sobre la movilidad de los gusanos. Los objetivos específicos fueron los siguientes: Determinar las propiedades farmacológicas y funcionales de los receptores de GABA-A musculares, tanto a nivel de canal único como de corrientes macroscópicas. Evaluar los efectos de drogas GABAérgicas como muscimol y piperazina en la activación de los receptores de GABA-A . Investigar los efectos de la Ivermectina (IVM) en la activación de los receptores de GABA y de acetilcolina nicotínicos sensibles a levamisol. Investigar a nivel de ensayos de parálisis el efecto de la PZE y la IVM como también su combinación. Conclusiones: Los receptores de GABA-A musculares del estadio L1 de C. elegans son activados y modulados por agonistas y agentes antihelmínticos. El muscimol es un agonista potente de los receptores de GABA-A. La piperazina es capaz de activar los receptores de GABA-A pero con baja potencia respecto a GABA. Los efectos de la piperazina a nivel molecular se relacionan con lo observado sobre el gusano in vivo en los ensayos de parálisis. La IVM inhibe los receptores de GABA-A como también los L-AChRs, ambos presentes en el músculo somático de C. elegans. La combinación IVM-PZE testeada en ensayos de parálisis es una estrategia efectiva para el control de nematodos en presencia de resistencia, tanto a la PZE como a la IVM.