C. elegans: organismo modelo de síndromes miasténicos congénitos humanos

HERNANDO, G.; RAYES, D.; JONES, A.K.; AL-DIWANI, A.; MAYNARD, T.; JONES, R.; BUCKINGHAM, S.; SATTELLE, D.; BOUZAT, C.

Búzios, R.J., Brasil

Congreso; I Congress IBRO/LARC of Neurosciences for Latin America, Caribbean and Iberian Peninsula; 2008

IBRO/LARC

Caenorhabditis elegans es un organismo modelo para el estudio del sistema nervioso y sus alteraciones. El receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) juega un rol clave en la contracción muscular tanto en el hombre como en C. elegans. La subunidad UNC-63 es un componente esencial del AChR muscular de nematodo. El alelo unc-63(x26) presenta una mutación en la región Cys-loop (UNC-63C151Y) que imita la reportada en un síndrome miasténico congénito (CMS) humano asociado a pérdida de función. Objetivos: Establecer un modelo animal para el estudio de CMSs humanos. Metodología: Utilizamos ensayos de motilidad para evaluar el movimiento de las cepas salvaje y mutante y aplicamos la técnica de patch clamp a nivel de canal único en células musculares de ambas cepas de C. elegans en el estadio larval L1. Resultados: Los ensayos de motilidad demostraron que la cepa unc-63(x26), en forma semejante al paciente, presenta severos trastornos motores. Registros de patch clamp muestran una marcada reducción en el número de sellos activos en presencia de ACh, una disminución de aproximadamente 100 veces en la frecuencia de aperturas y una reducción del tiempo de apertura del canal. Estas observaciones pueden explicarse mediante una disminución de la expresión del AChR junto con una reducción en su eficacia de activación. Dichos cambios llevan a una importante alteración en la transmisión neuromuscular, similar a la observada en pacientes. El tratamiento conjunto con piridostigmina y 3,4-diaminopiridina, utilizado en pacientes con este tipo de síndrome, revierte parcialmente el fenotipo de estos nematodos. Conclusiones: Demostramos la validez de C. elegans unc-63(x26) como modelo para el estudio de CMSs asociados a pérdida de función de AChRs. Esta cepa constituye el primer modelo animal para la investigación de terapias farmacológicas para el tratamiento de este tipo de patologías.