C. elegans: modelo de síndrome miasténico congénito humano

RAYES D.; HERNANDO, G.; JONES AK; AL-DIWANI A; MAYNARD TPR; JONES R; MATTHEWS S; SATTELLE DB; BOUZAT C

Los Cocos, Cordoba, Argentina

Congreso; XXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación en Neurociencia; 2007

SAN

La subunidad UNC-63 es un componente esencial del receptor nicotínico sensible a levamisol (L-AChR) y juega un rol fundamental en la transmisión colinérgica neuromuscular de C. elegans. El alelo unc-63(x26) presenta una mutación puntual en la región llamada “Cys-loop”, estructura altamente conservada que le da el nombre a la superfamilia de receptores. Dicha mutación (UNC-63C151Y) imita la reportada en un síndrome miasténico congénito humano que cursa con pérdida de función. Aquí demostramos que la cepa unc-63(x26) presenta severos trastornos motores, en forma semejante al paciente, y resistencia al agente antihelmíntico levamisol. El tratamiento con el inhibidor de acetilcolinesterasa piridostigmina, utilizado en pacientes con este tipo de síndrome, revierte parcialmente el fenotipo. Registros de canal único en células musculares de esta cepa muestran una marcada reducción en el número de sellos activos en presencia de ACh o levamisol, una disminución de 100 veces en la frecuencia de aperturas y una reducción del tiempo en que el canal permanece abierto. Estas observaciones pueden explicarse mediante una disminución de la expresión del L-AChR junto con una reducción en su eficacia de activación. Estos dos cambios llevan a una importante alteración en la transmisión neuromuscular, similar a la observada en pacientes. Así, esta cepa constituye el primer modelo de C. elegans apto para la investigación de nuevas terapias farmacológicas para síndromes miasténicos desencadenados por mutaciones en AChR muscular que producen pérdida de función.