Reposicionamiento de drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Enzimas reparadoras de Trypanosoma cruzi como blancos terapéuticos

SASONI, NATALIA; DAVIES, CAROLINA; CAMPOS, EMANUEL; GARAY, AS; HERRERA, S; RODRIGUEZ, D; ZAGO, MP; IGLESIAS AA; GUERRERO, SA; ARIAS, DG

Resistencia, Chaco

Otro; XXX Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2018

Sociedad Argentina de Protozoología

La metionina es un aminoacido susceptible de ser oxidado a metionina sulfoxido (MetSO). La reducción de MetSO a metionina es catalizada por las enzimas metionina sulfoxido reductasas (MSR), enzimas presentes en casi todos los organismos. Recientemente hemos caracterizado proteínas pertenecientes a la familia MSR de Trypanosoma cruzi, que serían relevantes para la supervivencia de este patógeno en las diversas etapas de su ciclo de vida. La enfermedad de Chagas es una enfermedad desatendida causada por el parásito T. cruzi, que afecta principalmente a los países subdesarrollados. No obstante, en la actualidad se ven afectados también países desarrollados como Estados Unidos y países de Europa. Los medicamentos actuales para el tratamiento de la enfermedad de Chagas son el nifurtimox y benznidazol. Ambos medicamentos poseen efectos adversos graves y son menos efectividad en las infecciones crónicas. Por lo tanto, la necesidad de descubrir nuevos medicamentos es esencial. El reposicionamiento de medicamentos es una opción interesante dentro de la comunidad internacional de desarrollo de medicamentos. Mediante técnicas de modelado molecular y cribado virtual, utilizando fármacos aprobados y disponibles en el mercado los cuales están publicados en la base de datos ZINC (2924), identificamos fármacos con potencial de capacidad de unión a proteínas MSR de T. cruzi. A partir de un análisis preliminar de molecular docking, se seleccionaron (con las mejores energías de interacción) y evaluaron un conjunto de 19 compuestos mediante ensayos in vitro e in vivo. Se evaluaron los efectos tripanocida de los compuestos seleccionados sobre células de epimastigotes y de tripomastigotes metacíclicos. Entre estos fármacos, la flunarizina, la trifluoperazina, el estradiol-benzoato, la domperidona, la pimozida, la bromo-ergocryptina y el itraconazol mostraron mejor o similares efectos tripanocidas (rango de IC50 de 1 a 50 uM) en comparación con nifurtimox o benznidazol (IC50 de 6 y 25 uM respectivamente). Los ensayos in vitro de thermal shift y de actividad enzimática apoyan los datos obtenidos in silico, mostrando efecto inhibitorios sobre la actividad metionina sulfóxido reductasa. Este trabajo sugiere que los fármacos conocidos que identificamos podrían usarse para diseñar nuevas estrategias terapéuticas contra la enfermedad de Chagas.