Derivados de cumarinas y estilbenos con actividad inhibitoria frente a Top2

BRUNA-HAUPT, EZEQUIEL; PERRETI M; H.A. GARRO; CELINA GARCÍA; MACHÍN F; C. R. PUNGITORE

Simposio; XXIII SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA ORGÁNICA SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACIÓN EN QUÍMICA ORGÁNICA XXIII SINAQO; 2021

SAIQO

Topoisomerasa II (Top2) es una enzima nuclear involucrada en los principales cambios topológicos del ADN (relajación, superenrollamiento, decantenación, etc.), los cuales son procesos esenciales para la supervivencia celular y, además, están presentes en la generación de tumores. Mecanísticamente, la inhibición de Top2 puede tener lugar en diferentes pasos durante el ciclo de reacción de la enzima, y esto determina significativamente cómo los inhibidores de Top2 producen su citotoxicidad (inhibidores de tipo “poison” o inhibidores catalíticos) [ ]. Saccharomyces cerevisiae es un organismo ampliamente utilizado en análisis genéticos y citológicos como modelo de estudio, incluidos la búsqueda de toxicidad celular y resistencia a fármacos y xenobióticos en células eucariotas [ ]. Diversos estudios demostraron que esta levadura es sensible a concentraciones micromolares, principalmente mediante genes reporteros susceptibles al efecto de inhibidores antitumorales con actividad frente a Top2 [ ]. A partir de un screening de 57 derivados de cumarinas y estilbenos in vivo mediante cultivos de Saccharomyces cerevisiae, se pudo comprobar la actividad para cuatro compuestos, exhibiendo un perfil de daño al ADN compatible con inhibidores tipo “poison” sobre Topoisomerasa II. Muchos de estos derivados se obtuvieron empleando conceptos de química combinatoria mediante la obtención de series homólogas. A continuación, se detallan los perfiles de las curvas dosis-respuesta de los dos compuestos más prometedores, resaltándose la funcionalización O-alquil-epóxido como posible grupo farmacóforo