Calidad por diseño en la obtención de micropartículas de isoniazida de liberación modificada mediante spray drying

LUCIANI GIACOBBE LC; SERRANO D ; TORRES SUAREZ AI; MANZO RH; OLIVERA ME

Capital Federal

Jornada; XIV Jornadas de Farmacia y Bioquímica Industrial (JorFyBI 2019); 2019

Sociedad Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS En la farmacoterapia de la tuberculosis, la obtención sistemas que permitan vehiculizar isoniazida (ISO) y liberarla de forma segregada a respecto a rifampicina, sería una estrategia superadora a las formulaciones actualmente disponibles. El objetivo de este trabajo es explorar las variables de composición y de proceso que permitan obtener micropartículas de ISO de liberación modificada utilizando herramientas de Calidad por Diseño.MATERIALES Y METODOLOGÍASoluciones alcohólicas de ISO y un polímero insoluble en medio ácido (Eudragit L100 o HPMCAS) se atomizaron en un mini spray dryer BUCHI B-191 para obtener micropartículas. Se dejaron constantes los siguientes parámetros de proceso: bomba 10% (4,7 ml / min), aspiración: 30 mBar, flujo de aire 600 NL/h. Se aplicó un diseño factorial (24) para evaluar el efecto de la relación polímero:ISO; el tipo de polímero; la concentración total de sólidos y la temperatura de secado en el rendimiento del proceso, la capacidad de carga y la disolución de ISO desde el material pulvurulento y desde compactos a pH 1,0 y 6,8. Se establecieron modelos matemáticos utilizando el software Design Expert®. Fueron analizados aquellos modelos que presentaron adecuados niveles de significancia (p˂0,05) y, solo aquellos que además demostraron niveles adecuados de predictibilidad, se sometieron a una etapa de optimización. RESULTADOS En los ensayos, el rendimiento fue ≤64,9%, siendo mayor para las micropartículas EuL100-ISO. Se observó una interacción significativa entre tipo de polímero y la temperatura de secado: el rendimiento en EuL100 es alto y similar a baja y alta temperatura; en cambio para HPMCAS el rendimiento se reduce con el aumento de la temperatura. En este último caso, el material presentó un comportamiento más plástico, quedando adherido a las paredes del ciclón. Dicho fenómeno puede estar vinculado a que la temperatura de secado es cercana de la temperatura de transición vítrea del polímero (113 °C (1)). La capacidad de carga fue alta en todos los casos (92-109 %). El modelo ajustó a una ecuación que contempla la influencia de la relación de masa polímero-ISO, el tipo de polímero, la temperatura de secado e interacciones entre estos factores. La capacidad de carga es mayor en las micropartículas HPMCAS-ISO que presentan una relación polímero-ISO más alta. En este caso, la solución resultó más viscosa, por lo que ISO presentó menor probabilidad de segregarse de la micropartícula. Dicha influencia de la viscosidad del sistema en la capacidad de carga del fármaco ha sido descripta por otros autores (2,3). La capacidad de carga también presentó una interacción significativa entre la relación polímero-ISO y la temperatura de secado. Cuando el secado es a 90°C la capacidad es alta independientemente de la relación polímero-ISO. Lo mismo sucede cuando se secan a 75° las micropartículas con baja relación polímero-ISO (el material es menos viscoso, se seca más rápido y mejor). Las micropartículas que se obtienen por secado a 75°C de soluciones con alta proporción polímero-ISO tienen menor capacidad de carga. La menor temperatura y la mayor viscosidad del sistema no facilita el secado de las partículas, que se pegan a la cámara de secado (4).En la disolución (tanto en medio acido como en intestinal simulado) se definió un modelo lineal. En el caso de la disolución desde el material pulverulento, el factor que presenta una influencia significativa es el tipo de polímero. Las micropartículas de HPMCAS-ISO presentaron menor velocidad de disolución a pH 1,0, sin embargo, ISO se liberó completamente al cabo de 120 min. Respecto a la disolución a pH 6,8, las micropartículas presentaron disolución mayor al 80 % a los 45 min de ensayo (entre 94,26 y 101,40 % para la serie HPMCAS-ISO y entre 95,33 y 104,74% para la serie EuL100-ISO), lo cual aseguraría la completa liberación del fármaco en condiciones de pH intestinal. En la disolución de los compactos a los 120 min en pH 1,0 se definió un modelo regido significativamente por la influencia de la relación polímero:ISO y la concentración total de sólidos. Cuando la relación polímero-ISO es mayor, es menor la liberación de ISO. De la misma manera, cuanto mayor es la proporción total de sólidos en la formación de la micropartícula es menor. En ambos casos, la mayor proporción y cantidad de polímero reduce la liberación del fármaco. Por otra parte, los parámetros que influyen significativamente la disolución de los compactos a los 45 min en pH 6,8 son la relación polímero:ISO y el tipo de polímero. La disolución de ISO es mayor cuando la relacion polímero:ISO es menor (menos polímero presente para retrasar la liberación) y cuando se utiliza HPMCAS. Esto se debe a que trata de un polímero con mayor capacidad de hincharse, y menos dependiente del pH del medio (1). En la etapa de optimización numérica se seleccionaron los modelos de rendimiento, capacidad de carga y disolución de de compactos a 120 min (pH 1,0) y a los 165 min (pH 6,8) para navegar en en el espacio de diseño, ya que presentaron una adecuada predictibilidad (precisión mayor a 4). En esta etapa, se evaluó la probabilidad de obtener micropartículas con máximo rendimiento, capacidad de carga próxima al 100 % y mínima disolución a pH 1,0. En total se generaron 95 soluciones con una deseabilidad entre 0,42 y 0,55. Se esperan mejores resultados para sistemas EuL100-ISO con una relación polímero:ISO de 2:1, una concentración total de sólidos del 4% y temperatura de secado a 90°C (figura 1). En estas condiciones, la liberación de ISO es reducida (a los 120 min se libera el 21,26 % de ISO), sin embargo, no es completa en medio intestinal (se libera el 38,62 % de ISO a los 45 min en pH 6,8). Por lo tanto, debería modificarse la composición de los compactos para asegurar la liberación completa de ISO en medio intestinal. CONCLUSIONES se definieron parámetros críticos en la obtención de microesferas de ISO. La optimización numérica permitió proponer cambios en la composición para lograr la adecuada liberación de ISO. REFERENCIAS1. Rowe R, Sheskey P, Quinn M, editors. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed. Chicago, USA: Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association; 2009. 2. Nishioka Y, Kyotani S, Okamura M, Miyazaki M, Okazaki K, Ohnishi S, et al. Release characteristics of cisplatin chitosan microspheres and effect of containing chitin. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1990 Oct;38(10):2871?3. 3. Desai KGH, Park HJ. Preparation and characterization of drug-loaded chitosan-tripolyphosphate microspheres by spray drying. Drug Dev Res. 2005;64(2):114?28. 4. Ziaee A, Albadarin AB, Padrela L, Femmer T, O?Reilly E, Walker G. Spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals: Critical parameters and experimental process optimization approaches. Eur J Pharm Sci [Internet]. 2019;127:300?18. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2018.10.026