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Rifampicina (RIF) e Isoniazida (ISO) son fármacos administrados en formulaciones sólidas en combinación a dosis fijas (CDF) para favorecer la adherencia de los pacientes al tratamiento de la tuberculosis. En las CDF, RIF presenta problemas de biodisponibilidad baja y variable, debido a su hidrofobicidad, solubilidad dependiente del pH y su descomposición en medio ácido, acelerada por ISO. Previamente, se obtuvo una dispersión sólida cristalina de carboximetilcelulosa ácida y RIF (CMC-RIF) que luego de ser compactada en forma de matrices mejoró significativamente la hidrofilicidad y la velocidad de disolución de RIF [1]. La obtención de sistemas multiunitarios que permitan la liberación intestinal de ISO, desfasada respecto a la de RIF, sería una estrategia superadora respecto a la farmacoterapia actual de la tuberculosis. El objetivo de este trabajo fue desarrollar pellets de ISO y explorar las condiciones que permitan su recubrimiento entérico utilizando herramientas de Calidad por Diseño (QbD), tal que puedan ser posteriormente utilizados en una formulación en CDF con RIF. 2.- Materiales y métodos2.1.- Obtención de pellets de ISO: ISO (828 g) y celulosa microcristalina (150,5 g) fueron adicionadas con solución acuosa al 10 % de polivinil pirrolidona (PVP K90, 38,18 g) en un mezclador planetario (ERWEKA AR 402). La masa húmeda se sometió a un proceso de extrusión y esferonización. Posteriormente, los pellets fueron secados y tamizados, seleccionando para trabajar la fracción 1000-1680 µm. 2.2.- Caracterización de pellets de ISOSe determinó la distribución y tamaño de las partículas mediante un analizador de distribución laser (HORIBA LA 960). Las propiedades mecánicas se determinaron mediante el ensayo de friabilidad (Int Pharm, 7th Ed) [2]. Además, se evaluó la disolución de ISO desde los pellets en medio intestinal simulado.2.3.- Recubrimiento entérico Los pellets de ISO fueron sometidos a un proceso de recubrimiento en lecho fluido mediante atomización en modo top (Caleva Mini coater). El agente de cobertura entérica fue una dispersión acuosa al 20 % p/p de LAY AQ ME® (Aspirus, Argentina), elaborada en base al copolímero del ácido metacrílico tipo C. Se realizaron 8 corridas experimentales, de acuerdo a un diseño factorial regular de 2 niveles divididos en parcelas (Split-plot). Los factores de ensayo fueron la concentración de talco en la dispersión de cobertura, el flujo de atomización y la velocidad de agitación de los núcleos. Se determinaron como respuestas el tiempo de formación de agregados en proceso (>50% del material), la ganancia de peso (%), la formación de aglomerados (unión de 2 o más pellets; %) y la cantidad de ISO liberada luego de 2 h de disolución en fluido gástrico simulado. Para el análisis de los datos se utilizó el software Design-Expert® Versión 11.0 (Stat-Ease, EE. UU.). 3. Resultados y Discusión3.1.- Obtención de los pellets de ISOSe obtuvieron pellets homogéneos, cuyo diámetro promedio fue de (1483 ± 68) µm y un SPAN de 0,3. La friabilidad fue del 0,01%; lo que asegura su resistencia al estrés mecánico propio del proceso de recubrimiento. Además, se observó una muy rápida liberación de ISO en medio intestinal (98,7% a los 15 min), lo cual es importante para lograr una adecuada liberación in vivo[3].3.2.- Recubrimiento entérico Se analizaron los resultados obtenidos y se calcularon las superficies de respuesta para describir las influencias e interacciones de cada factor. Todos los modelos fueron significativos (p

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