Derivados Reversibles de Fluoroquinolonas como una Estrategia para Mejorar sus Propiedades Fisicoquímicas y Biofarmaceuticas

ROMAÑUK CB; BREDA SA; MANZO RH; ALOVERO FL; CHATTAH AK; GARRO LINK Y; MONTI G; LEVSTEIN P; OLIVERA M

Los Cocos-Córdoba, Argentina

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal. División Química Medicinal. Asociación Química Argentina; 2008

<!-- /* Font Definitions */ @font-face {font-family:"Arial Unicode MS"; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1 -369098753 63 0 4129279 0;} @font-face {font-family:"@Arial Unicode MS"; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:swiss; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-1 -369098753 63 0 4129279 0;} /* Style Definitions */ p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-parent:""; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:ES-AR; mso-fareast-language:ES-AR;} p.MsoBodyTextIndent3, li.MsoBodyTextIndent3, div.MsoBodyTextIndent3 {mso-style-link:" Car Car1"; margin:0cm; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; text-indent:35.4pt; mso-pagination:widow-orphan; text-autospace:none; font-size:12.0pt; font-family:Arial; mso-fareast-font-family:"Times New Roman"; mso-bidi-font-family:"Times New Roman";} span.CarCar1 {mso-style-name:" Car Car1"; mso-style-locked:yes; mso-style-link:"Sangría 3 de t. independiente"; mso-ansi-font-size:12.0pt; mso-bidi-font-size:12.0pt; font-family:Arial; mso-ascii-font-family:Arial; mso-hansi-font-family:Arial; mso-ansi-language:ES; mso-fareast-language:ES; mso-bidi-language:AR-SA;} @page Section1 {size:595.3pt 841.9pt; margin:3.0cm 3.0cm 3.0cm 3.0cm; mso-header-margin:35.45pt; mso-footer-margin:35.45pt; mso-paper-source:0;} div.Section1 {page:Section1;} /* List Definitions */ @list l0 {mso-list-id:715813604; mso-list-type:hybrid; mso-list-template-ids:-1929247838 1066688476 201981977 201981979 201981967 201981977 201981979 201981967 201981977 201981979;} @list l0:level1 {mso-level-text:"%1)"; mso-level-tab-stop:-18.0pt; mso-level-number-position:left; margin-left:18.0pt; text-indent:-18.0pt; font-family:"Times New Roman"; mso-ansi-language:ES-AR; mso-ansi-font-weight:normal; mso-ansi-font-style:normal;} ol {margin-bottom:0cm;} ul {margin-bottom:0cm;} --> Algunos fármacos de utilidad terapéutica reconocida pueden exhibir propiedades desfavorables, pero el esfuerzo experimental y la creatividad pueden generar nuevos derivados con características potencialmente ventajosas. La preparación de nuevos derivados farmacéuticos (sales, complejos) es una estrategia que permite en muchos casos la optimización de su seguridad y/o eficacia. Dado que los mismos se obtienen mediante reacciones reversibles, que modifican la fase farmacéutica de la acción medicamentosa, estos productos no son catalogados como nuevos fármacos y no requieren ser sometidos a los costosos y prolongados estudios preclínicos y clínicos de fase 1, 2 y 3. Las fluoroquinolonas (FQs) (antimicrobianos sintéticos de amplio uso en el tratamiento de infecciones en humanos y animales) presentan inconvenientes en su solubilidad y propiedades organolépticas que limitan sus posibilidades de formulación. En nuestro laboratorio hemos desarrollado derivados farmacéuticos reversibles a partir de las FQs: 1)      Clorhidratos de los complejos de FQs con Al3+ (patente Argentina AR007762B1) 2)      Sacarinatos de FQs (SAC-FQs, solicitud patente Argentina P-060105581)       Los métodos de obtención y los productos generados han sido patentados. En ambos casos tanto la preparación como el aislamiento son procesos económicos, reproducibles y no contaminantes. Los mismos fueron adaptados para permitir el escalado de su producción.       El objetivo de este trabajo es revelar el impacto de la derivatización reversible en las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas de FQs de uso en terapéutica humana (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino) y en medicina veterinaria (enrofloxacino).       El estudio del estado sólido (mediante FTIR, 1H y 13C-RMN en una y dos dimensiones, técnicas calorimétricas, DRXP) permitió caracterizar la forma cristalina, sitios de interacción inter e intramolecular y el seguimiento de la reacción entre los precursores. La actividad antimicrobiana y la permeabilidad intestinal no presentaron diferencias respecto de los precursores. Estudios espectroscópicos en solución permitieron identificar las especies presentes a pHs fisiológicos implicadas en la permeación. La reducción en el índice de amargor justificó las mejoras en los resultados de aceptación y preferencia de sabor.       Los complejos y la mayoría de las sales obtenidas muestran un incremento en la solubilidad que puede ser consistentemente explicado mediante modelos teóricos. Esta modificación posiciona a algunas de estas entidades en una clase biofarmacéutica más favorable dando lugar a excepciones de estudios de bioequivalencia in vivo.        Las modificaciones químicas realizadas permitieron el diseño de nuevas formulaciones sólidas y líquidas más dosis-eficientes para la vía oral, ototópica y oftálmica que fueron probadas en animales y humanos.