Clasificación de Nuevos Derivados de Fluoroquinolonas según la Solubilidad Relativa a la Dosis

BREDA SUSANA ANDREA; JIMENEZ-KAIRUZ, ALVARO; MANZO RUBEN HILARIO; OLIVERA, MARÍA EUGENIA

BUENOS AIRES

Congreso; X Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial; 2005

Introducción y Objetivos: Norfloxacino (Nor) y Ciprofloxacino (Cip) son antimicrobianos zwiteriónicos que presentan baja solubilidad acuosa a valores de pHs cercanos a la neutralidad. En nuestro grupo de trabajo se desarrollaron nuevos derivados farmacéuticos (NorCl)3Al y (CipCl)3Al[1],[2]. Estos productos, que presentan alta compatibilidad acuosa, han sido estudiados en profundidad y se han utilizado para ampliar las posibilidades de formulación de los precursores[3]. El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) estratifica a los fármacos (F) en 4 clases (I, II, III y IV) sobre la base de su Solubilidad acuosa relativa a la dosis (S) y de su Permeabilidad intestinal (Pi) y aporta las bases científicas para la exención de los estudios de Biodisponibilidad-Bioequivalencia en humanos. Recientemente Nor y Cip han sido clasificados como Clase II/IV sobre la base de su baja solubilidad y Pi aun no clarificada. El objetivo de este trabajo es determinar la clasificación biofarmacéutica de S de los nuevos derivados farmacéuticos y explorar la factibilidad de cambiar su clase biofarmacéutica II/ IV a I/III, de acuerdo al SCB. Materiales y Métodos: La clasificación de S de ambos derivados se abordó por dos métodos independientes, que se realizaron al menos por duplicado: Método 1: en 250 ml de agua destilada se disolvió una cantidad exactamente pesada de los F correspondiente a 1, 2 y 3 dosis (D) de cada uno. Las soluciones fueron mantenidas a 37°C y el pH se llevó paulatinamente hasta un valor de 8, por adición de hidróxido de sodio (NaOH). Se registró el pH al cual ocurre la precipitación del F. Método 2: Se determinó el perfil de S vs pH para (NorCl)3Al y (CipCl)3Al en el intervalo de pH 1-7.5. Las muestras fueron mantenidas al abrigo de la luz, a 37ºC y fuerza iónica constante de 0.3. Una vez alcanzado el equilibrio, se cuantificó por espectrofotometría UV-Visible. Al finalizar, las muestras fueron analizadas por HPLC con un método indicativo de estabilidad. Se calculó la relación D/S y el valor obtenido fue comparado con el criterio de la FDA, a los fines de establecer su Clasificación Biofarmacéutica  en base a su S. Resultados y Conclusiones: No se observaron productos de degradación al finalizar cada ensayo. Los nuevos derivados (NorCl)3Al y (CipCl)3Al  permanecen disueltos en el intervalo de pH evaluado cuando se disuelve una cantidad equivalente a 1, 2 y hasta 3 dosis de los mismos. En contraste, una dosis de Nor (inicialmente disuelta a pH ácido) o Cip precipita ante la adición de NaOH cuando el pH alcanza valores de 4.5-5. Se observó a pH 6.9 una S de 116.32 mg/ml para (NorCl)3Al y 3.1 mg/ml para (CipCl)3Al. Esto implica un incremento de  97 y 14 veces respecto de los F precursores y permite la disolución de al menos el triple de la dosis recomendada. En consecuencia, (NorCl)3Al y (CipCl)3Al pueden ser clasificados como F de alta S. Esto haría factible, desde el punto de vista científico, el cambio de Clase Biofarmacéutica II/IV a I/III, siendo candidatos a bioexcenciones  formulaciones de liberación inmediata que contengan estos nuevos derivados farmacéuticos, siempre que las mismas sean formuladas con excipientes conocidos y demuestren rápida disolución in-vitro, tal como lo definen los lineamientos internacionales. Se proyecta hacer extensivos estos estudios a toda la familia de fluoroquinolonas como así también el desarrollo de formulaciones que cumplimenten con los mencionados criterios. [1] Preparación de complejos en estado sólido de clorhidratos de antimicrobianos fluoroquiolónicos (AMFQs) con aluminio. Ruben Hilario Manzo, María Rosa Mazzieri, María Eugenia Olivera. Solicitud de patente Argentina de invención definitiva P 960104386 (1996). [2] New Pharmaceutical Derivatives Of Fluoroquinolones. Hydrochlorides Of Aluminium Complexes Of Ciprofloxacin And Norfloxacin” Olivera, María Eugenia; Mazzieri, MR and Manzo Ruben Hilario STP-Pharma Sciences 10 3 251-256), 2000 [3] Ototopic Ciprofloxacin in a Glycerin Vehicle for the Treatment of Acute External Otitis. María Eugenia Olivera, Adriana Bistoni, Hugo Anun, Aquiles Salinas, and Ruben Hilario Manzo. Ear, Nose & Throat Journal 625-630, 638, Vol: 83, N°9, 2004. ISSN 0145-5613.