Derivados Reversibles de Fluoroquinolonas como una Estrategia para Mejorar sus Propiedades Fisicoquímicas y Biofarmaceuticas.

ROMAÑUK CAROLINA BEATRIZ; BREDA SUSANA ANDREA; MANZO RUBEN HILARIO; ALOVERO FABIANA; CHATTAH ANA KARINA; GARRO LINCK YAMILA; MONTI GUSTAVO; LEVSTEIN PATRICIA; OLIVERA MARIA EUGENIA

Los Cocos-Córdoba

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal.; 2008

Asociación Química Argentina

Algunos fármacos de utilidad terapéutica reconocida pueden exhibir propiedades desfavorables, pero el esfuerzo experimental y la creatividad pueden generar nuevos derivados con características potencialmente ventajosas. La preparación de nuevos derivados farmacéuticos (sales, complejos) es una estrategia que permite en muchos casos la optimización de su seguridad y/o eficacia. Dado que los mismos se obtienen mediante reacciones reversibles, que modifican la fase farmacéutica de la acción medicamentosa, estos productos no son catalogados como nuevos fármacos y no requieren ser sometidos a los costosos y prolongados estudios preclínicos y clínicos de fase 1, 2 y 3. Las fluoroquinolonas (FQs) (antimicrobianos sintéticos de amplio uso en el tratamiento de infecciones en humanos y animales) presentan inconvenientes en su solubilidad y propiedades organolépticas que limitan sus posibilidades de formulación. En nuestro laboratorio hemos desarrollado derivados farmacéuticos reversibles a partir de las FQs: 1)      Clorhidratos de los complejos de FQs con Al3+ (patente Argentina AR007762B1) 2)      Sacarinatos de FQs (SAC-FQs, solicitud patente Argentina P-060105581) Los métodos de obtención y los productos generados han sido patentados. En ambos casos tanto la preparación como el aislamiento son procesos económicos, reproducibles y no contaminantes. Los mismos fueron adaptados para permitir el escalado de su producción. El objetivo de este trabajo es revelar el impacto de la derivatización reversible en las características fisicoquímicas y biofarmacéuticas de FQs de uso en terapéutica humana (ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino) y en medicina veterinaria (enrofloxacino). El estudio del estado sólido (mediante FTIR, 1H y 13C-RMN en una y dos dimensiones, técnicas calorimétricas, DRXP) permitió caracterizar la forma cristalina, sitios de interacción inter e intramolecular y el seguimiento de la reacción entre los precursores. La actividad antimicrobiana y la permeabilidad intestinal no presentaron diferencias respecto de los precursores. Estudios espectroscópicos en solución permitieron identificar las especies presentes a pHs fisiológicos implicadas en la permeación. La reducción en el índice de amargor justificó las mejoras en los resultados de aceptación y preferencia de sabor.  Los complejos y la mayoría de las sales obtenidas muestran un incremento en la solubilidad que puede ser consistentemente explicado mediante modelos teóricos. Esta modificación posiciona a algunas de estas entidades en una clase biofarmacéutica más favorable dando lugar a excepciones de estudios de bioequivalencia in vivo.  Las modificaciones químicas realizadas permitieron el diseño de nuevas formulaciones sólidas y líquidas más dosis-eficientes para la vía oral, ototópica y oftálmica que fueron probadas en animales y humanos.