Clasificación biofarmaceutica de cefixima

GUZMÁN, ML; MANZO RH; OLIVERA ME

Buenos Aires

Congreso; XI Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial.; 2007

INTRODUCCION: CEFIXIMA, una cefalosporina dianiónica, ha sido incluida como fármaco esencial de la OMS desde 2005. El objetivo de este estudio fue clasificar a CEFIXIMA de acuerdo a los parámetros del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), a fin de evaluar las posibilidades de exención de estudios in vivo para formulaciones sólidas de liberación inmediata. MATERIALES Y METODOS: Solubilidad relativa a la dosis (S): A partir de cefixima trihidato se determinó la solubilidad de acuerdo a los lineamientos de OMS para SCB[1],[2] (37º C, pH 1.2; 4.5; 6.8). Estudios preliminares mostraron que se logra el equilibrio luego de 3 hs. La cuantificación se realizó por espectroscopia UV y un método de HPLC indicativo de estabilidad dado que cefixima es susceptible a degradación hidrolítica. A partir de cada valor de S se calculó el número de dosis (D0) mediante la ecuación: D0= (D/V)/S, donde D= dosis y V= 250 ml. Se consideró D0 mayor a 1 como indicativo de baja S. Permeabilidad (P): Se relevaron datos de la literatura científica y bibliografía farmacéutica general actualizada y pertinente. La clasificación de P se realizó de acuerdo a lineamientos internacionales (FDA[3], FIP y OMS1,2) tomando como base la fracción de dosis absorbida en humanos (Fa), complementando con información fisicoquímica relevante (coeficiente de partición, constantes de disociación, mecanismo de absorción, excreción). RESULTADOS Y DISCUSIÓN:  Clasificación de solubilidad: En las condiciones del ensayo no se detectó degradación del principio activo a los 3 pHs ensayados. A pHs ácidos donde prevalecen las especies con los grupos carboxílicos no disociados se observaron valores de S baja, aunque cercanos al límite (pH 1,2 D0 = 1,6±0,3). Cefixima presenta alta S a pHs intestinales (4,5 y 6,8 con D0 <0,2), condición que se mantiene a pH 7,53 (valor que adopta la FDA como criterio para los lineamientos del SCB), en concordancia con lo esperado a partir de la estructura y las constantes de disociación. Clasificación de permeabilidad: La literatura indica que cefixima es un fármaco de baja permeabilidad (biodisponibilidad absoluta: 31-48%). Se absorbe en el intestino en estado dianiónico por un mecanismo de transporte activo saturable. La baja lipofilicidad de la molécula tiene poca influencia en la magnitud de  su absorción. La afinidad de cefixima por los transportadores es pH dependiente  y se ve reducida a pHs por encima de 5. En consecuencia, a diferencia de las cefalosporinas zwiteriónicas, cefixima es un sustrato poco eficiente  de los transportadores intestinales. Se  excreta predominantemente por vía renal sin metabolizar lo que también indica su baja permeabilidad de acuerdo con el SCB de disposición de fármacos.   CONCLUSIÓN: De acuerdo con estos datos, cefixima es asignada a la clase IV del SCB y en consecuencia no es candidato a bioexenciones de acuerdo a los lineamientos internacionales. [1] Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability, Technical Report Series, No 937, 40th Report, Annex 7 of WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf. [2] Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms. Technical Report Series, No 937, 40th Report, Annex 8 of WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_937_eng.pdf. [3] The Biopharmaceutics Classification System (BCS) Guidance. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Septiembre 2004.