Caracterización por 1H y 13C-RMN de las especies generadas en solución de nuevos derivados fluoroquinolónicos

BREDA S ANDREA; MANZO RH; OLIVERA ME

Buenos Aires

Congreso; Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial; 2007

SAFYBI

INTRODUCCION: En nuestro laboratorio desarrollamos formulaciones optimizadas (oftálmico pH 7.4 y comprimidos de liberación inmediata de muy rápida velocidad de disolución) a partir de nuevos derivados de norfloxacina (NOR) y ciprofloxacina (CIP) obtenidos por acomplejamiento con Al3+, a) (HCl.NOR)3Al y b) (HCl.CIP)3Al (patente AR007762B1). La hidrólisis de estos complejos genera especies en solución acuosa con diferente número de coordinación entre NOR (o CIP) con Al3+. Aunque se ha demostrado previamente que el acomplejamiento no compromete la actividad antimicrobiana ni la permeabilidad intestinal de los precursores, no se ha determinado aún cuales son las especies presentes luego de su administración oral y oftálmica. Con ese objetivo se utilizó 1H- y 13C-RMN en solución acuosa simulando condiciones fisiológicas de pH y temperatura. MATERIALES Y MÉTODOS: Se registraron los espectros 1H- y 13C-NMR de los complejos (HCl.NOR)3Al y (HCl.CIP)3Al en función del pH y se los comparó con los obtenidos para soluciones de NOR y CIP. Se utilizó un espectrómetro Bruker Avance II 400- Ultra Shield. RESULTADOS Y DISCUSION: Se realizaron las asignaciones tentativas para las formas libres y acomplejadas y se examinaron las especies presentes en solución acuosa de ambos complejos. Las especies generadas se encuentran en un equilibrio dinámico y reversible. 1H-RMN en función del pH: tanto la identidad como la proporción de las especies de (HCl.NOR)3Al y (HCl.CIP)3Al, son ampliamente afectadas por el pH. En condiciones ácidas se observan las señales correspondientes a la especie menos coordinada (1:1) en equilibrio con NOR o CIP libre. Dado que existe una competencia entre H+ y Al3+ por NOR (o CIP), la proporción de fármaco libre va disminuyendo a medida que aumenta el pH. El aumento de la multiplicidad de las señales sugiere la presencia de la especie 3:1 (NOR (o CIP):Al3+) en concentraciones apreciables a partir de pH 2.5, la que domina el equilibrio a partir de pH aproximadamente 5. 1H y 13C-RMN a pH 7.4: al comparar los espectros de (HCl.NOR)3Al y (HCl.CIP)3Al con los de sus respectivas formas no acomplejadas se observan nuevas señales, como así también corrimientos hacia campos más bajos en las zonas correspondientes a los grupos aromáticos (6,5- 8,5 ppm en 1H y 100-175 ppm en 13C). A pH intestinal como a pH lacrimal la especie predominante es la 3:1, que presenta 2 moléculas de ligando con entorno similar (y diferente al de la tercera) y está en equilibrio  con la especie monohidrolizada 2:1 y una muy baja proporción de fármaco libre. CONCLUSION: en solución acuosa los complejos formados son cinéticamente estables. Al pH ocular, la especie predominante sería la 3:1, aunque también estaría presente la especie monohidrolizada 2:1 y algo de fármaco libre. En el caso de administración oral, las especies en equilibrio dependen del pH del tracto gastrointestinal, predominando a los pH intestinales la especie 3:1.