Correlación entre la densidad electronica obtenida mediante cálculos QTAIM versus datos experimentales de binding para distintas series de ligandos de los receptores D2 de dopamina

PARRAVICINI, OSCAR; ROJAS, SEBASTIÁN; GARIBOTO FRANCISCO; GUTIERREZ LUCAS JOEL; ANDUJAR SEBASTIAN

Congreso; XX CONGRESO ARGENTINO DE FISICOQUIMICA Y QUIMICA INORGANICA; 2017

CORRELACIÓN ENTRE LA DENSIDAD ELECTRÓNICA OBTENIDA MEDIANTE CÁLCULOS QTAIMVERSUS DATOS EXPERIMENTALES DE BINDING PARA DISTINTAS SERIES DE LIGANDOS DE LOSRECEPTORES D2 DE DOPAMINAParravicini Oscar, Rojas Sebastián, Garibotto Francisco, Gutiérrez Lucas y Andújar Sebastián.Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis.IMIBIO-SL (CONICET), Chacabuco 915, 5700 San Luis, Argentina.sebastian.andujar@gmail.comLos agonistas de los receptores de dopamina de tipo D2 (D2DR) son útiles en el tratamiento de enfermedadesdel sistema nervioso tales como el mal de Parkinson y la depresión. Durante los últimos años, nuestro grupode trabajo ha investigado y reportado la actividad dopaminérgica de diversos compuestos tanto naturalescomo sintéticos [1-8].Con el fin de tener una mejor comprensión de las interacciones moleculares que ocurren entre estosligandos y D2DR, se realizó un estudio mediante simulaciones de dinámica molecular seguido de cálculos demecánica cuántica para 20 derivados representativos de 4 series de compuestos alcaloides estructuralmenterelacionados con dopamina: tetrahidroisoquinolinas, aporfinas, hexahidrociclopentaisoquinolinas y1-fenantrenoetanaminas. Posteriormente, se correlacionaron los datos teóricos obtenidos con los resultadosexperimentales (pKi) previamente publicados.Los datos de energía de unión de los complejos, ΔG, obtenidos a partir de las simulaciones de dinámicamolecular permitieron diferenciar entre ligandos muy activos y ligandos inactivos. Sin embargo, no fueronsuficientes para distinguir entre ligandos con actividades similares, con constantes de unión comparables.En los cálculos mecano-cuánticos, utilizando sistemas modelos reducidos, las correlaciones obtenidas entrelos datos teóricos y experimentales, mejoraron considerablemente. La afinidad del ligando se evaluó enfunción de la densidad electrónica (ρ(r)) encontrada en los puntos críticos de enlaces intermoleculares.Para el modelo planteado se obtuvo un coeficiente de correlación de r2 =0,86 lo cual indicó un alto poderpredictivo.Estos resultados permitirían predecir el efecto dopaminérgico potencial de ligandos no sintetizados conun grado de precisión aceptable y podrían proporcionar una guía para el diseño de nuevos agonistas delreceptor D2 de dopamina.Referencias1) Párraga, J., et al., Eur. J. Med. Chem., 2016, 122, 27-42.2) Párraga, J., et al., Eur. J. Med. Chem., 2015, 90, 101-106.3) Párraga, J., et al., Eur. J. Med. Chem., 2013, 68, 150-166.4) Andujar, S.A., et al., J. Chem. Inform. & Mod., 2012, 52, 99-112.5) Andujar, S., et al., J. Mol. Model., 2012, 18, 419-431.6) El Aouad N., et al., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 4616-4621.7) Berenguer, I., et al., Bioorg. & Med. Chem., 2009, 17, 4968-4980.8) Andujar, S.A. et al., J. E. Bioorg. & Med. Chem., 2008, 16, 3233-3244