Estudios de correlación entre datos cristalográficos, actividad inhibitoria y cálculos teóricos para esfingosina quinasa 1,

VETTORAZZI MARCELA; ROJAS, SEBASTIÁN; GUTIERREZ LUCAS JOEL; ENRIZ, RICARDO D.

Congreso; XII Reunión Anual de la AACr; 2016

ESTUDIOS DE CORRELACION ENTRE DATOS CRISTALOGRAFICOS, ACTIVIDAD INHIBITORIA Y CALCULOS TEORICOS PARA ESFINGOSINA QUINASA 1Marcela Vettorazzi1,2*; Sebastián Rojas2; María Alvarez1; Lucas Gutierrez1,2, Ricardo Enriz1,21 Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia, Universidad Nacional de San Luis, Chacabuco 915, 5700 San Luis, Argentina.2 IMIBIO-SL (CONICET), Chacabuco 915, 5700 San Luis, Argentina.*mvetto@unsl.edu.arLa esfingosina quinasa 1 (SphK1) es un excelente blanco molecular para los procesos inflamatorios asociados a distintos tipos de canceres. En este sentido, la cristalización relativamente reciente de SphK1 ha permitido una nueva dirección para la búsqueda y diseño de nuevos inhibidores de SphK1. Tanto el sustrato natural como 3 inhibidores sintéticos han sido recientemente co-cristalizados (código PDB: 3VZB, 3VZC, 3VZD, 4L02 y 4V24) [1-3]. En este estudio, se realizaron simulaciones de dinámica molecular (DM) (3 corridas de 10ns cada una), para todos los compuestos cristalizados y con estos resultados se trató de encontrar una correlación entre los datos experimentales (Ki) y las energías de unión obtenidas mediante simulaciones de dinámica molecular. Como no se pudo obtener ninguna correlación, estas simulaciones se extendieron a 3 corridas de 50ns cada una y si bien la correlación obtenida mejoro un poco, siguió siendo deficiente. Para mejorar nuestros resultados se realizó una clusterización de las distintas simulaciones, agrupándolas en 10 estructuras diferentes. Se tomaron estas 10 estructuras para cada inhibidor, sumada a la estructura cristalina y se les realizaron a todas ellas cálculos mecanocuánticos (DFT (M06-2X/6-31G8(d)) con los cuales se realizó un estudio QTAIM (Quantum Theory of Atoms in Molecules). Con la incorporación de éstas técnicas estáticas al estudio dinámico si fue posible encontrar una excelente correlación (r2 = 0.95) entre los datos experimentales y aquellos obtenidos mediante métodos teóricos.[1] Wang, Z., Min, X., Xiao, S.H., Johnstone, S., Romanow, W., Meininger, D., Xu, H., Liu, J., Dai, J., An, S., Thibault, S., Walker, N. Structure 21 (2013) 798-809[2] Gustin, D.J., Li, Y., Brown, M.L., Min, X., Schmitt, M.J., Wanska, M., Wang, X., Connors, R., Johnstone, S., Cardozo, M., Cheng, A.C., Jeffries, S., Franks, B., Li, S., Shen, S., Wong, M., Wesche, H., Xu, G., Carlson, T.J., Plant, M., Morgenstern, K., Rex, K., Schmitt, J., Coxon, A., Walker, N., Kayser, F., Wang, Z. Bioorg.Med.Chem.Lett. 23 (2013) 4608-4616[3] Wang, J., Knapp, S., Pyne, N.J., Pyne, S., Elkins, J.M. Acs Med.Chem.Lett. 5 (2014) 1329-1333