METODOS DE POSTDOCKING: LA DENSIDAD ELECTRONICA, OBTENIDA MEDIANTE UN ANALISIS DE QTAIM, ACTUANDO COMO UN DESCRIPTOR MOLECULAR PARA DETERMINAR LA AFINIDAD DE COMPLEJOS LIGANDO-RECEPTOR

TOSSO RODRIGO; GUTIERREZ LUCAS JOEL; GARIBOTO FRANCISCO; SUVIRE FERNANDO; BALDONI, HÉCTOR A.; ENRIZ, RICARDO D.

Buenos Aires

Congreso; XIX Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2015

Para conducir al descubrimiento de nuevas drogas son necesarios métodos precisos para calcular la afinidad de un pequeño ligando interactuando con su receptor biológico. Actualmente, un problema importante y aún no resuelto en las técnicas de modelado molecular lo constituyen los cálculos de las afinidades ligando-receptor (L-R) que permitan diferenciar ligandos que tienen afinidades similares. Así, si bien existen varias técnicas y métodos de postdocking que son capaces de distinguir entre compuestos que presentan alta afinidad por el receptor de aquéllos que poseen una baja afinidad por el mismo, la mayoría de ellos fallan cuando se intenta distinguir entre compuestos con afinidades similares por el receptor.Se llevó a cabo un estudio de modelado molecular de diferentes complejos L-R con distintas interacciones moleculares. Los modelos biológicos que se han estudiado son: receptores D1 y D2 de dopamina, dihidrofolato reductasa y BACE1. En este estudio se han tenido en cuenta dos aspectos importantes: por un lado, el diseño de un modelo reducido que permita realizar cálculos mecano-cuánticos bastante exactos y, por otro, la corroboración experimental de los datos predichos mediante los cálculos teóricos, algo que resulta indispensable para la validación de dicho modelo.Los resultados mostraron que los estudios realizados mediante simulaciones de DM brindan una información limitada, ya que este tipo de cálculos permite diferenciar solamente compuestos muy activos de aquéllos no activos. En lo que respecta a los cálculos ab initio y DFT, si bien estas aproximaciones muestran una mejor correlación comparadas a aquélla conseguida por métodos de DM, no permiten obtener una buena correlación para compuestos con afinidades similares. En este trabajo se utilizó el análisis de QTAIM para identificar y cuantificar cada interacción entre el ligando y su receptor a través de los valores de densidad electrónica (rb). Utilizando estos valores como descriptores moleculares, se pudo obtener una excelente correlación entre los datos teóricos y experimentales, permitiendo diferenciar entre compuestos que presentaban valores de IC50 muy similares entre sí.Si bien la técnica de QTAIM es ampliamente utilizada como una herramienta más de los métodos de cálculo, no existen en la bibliografía muchas aplicaciones de esta técnica en sistemas moleculares de interés biológico. Esto puede deberse a que el análisis de los grafos moleculares de estos grandes sistemas (como los aquí analizados) es una tarea un tanto tediosa y no siempre resulta simple ver todas las interacciones involucradas. Sin embargo, los resultados presentados en este trabajo muestran que el análisis a partir de los cálculos de QTAIM permite explicar las diferentes actividades de los ligandos en función del tipo de interacciones, incluso cuando los valores de IC50 son muy similares.