INVESTIGADORES
GUTIERREZ Lucas Joel
congresos y reuniones científicas
Título:
UNA NUEVA SERIE DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA DIHIDROFOLATO REDUCTASA HUMANA. ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR Y CORROBORACIÓN EXPERIMENTAL
Autor/es:
TOSSO RODRIGO; ANGELINA EMILIO; ANDUJAR SEBASTIAN; GUTIÉRREZ LUCAS J.; PORASSO RODOLFO; SUVIRE FERNANDO; ENRIZ, RICARDO D.
Reunión:
Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013
Resumen:
UNA NUEVA SERIE DE INHIBIDORES DE LA ENZIMA DIHIDROFOLATO
REDUCTASA HUMANA. ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR Y
CORROBORACIÓN EXPERIMENTAL
Rodrigo Tossoa,b, Emilio Angelinab, Sebastián Andujara,b, Lucas Gutiérreza,b, Rodolfo
Porassoa,c, Fernando Suvirea,b y Ricardo Enriza,b
a Departamento de Química, Facultad de Química, Bioquímica y Farmacia.
Universidad Nacional de San Luis, Chacabuco 917, 5700 San Luis, Argentina.
b IMIBIO-SL, Ejército de los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina.
c IMASL, Ejército de los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina.
E-mail: rdtosso@unsl.edu.ar
INTRODUCCIÓN: Es bien conocido que las drogas que interfieren con el metabolismo
del folato son importantes para el tratamiento de muchas y diversas enfermedades. La
efectividad de los antifolatos está basada en las perturbaciones que éstos causan en
la vía metabólica del folato, produciendo un desbalance en la síntesis de nucleótidos y
aminoácidos que conduce a la muerte celular. Por lo tanto, las enzimas que están
involucradas en dicha vía metabólica (timidilato sintetasa, dihidrofolato reductasa
(DHFR), serina hidroximetiltransferasa) son un excelente blanco para el desarrollo de
nuevos agentes quimioterápicos. Nuestro estudio se llevó a cabo sobre la DHFR, que
es la enzima encargada de transformar el dihidrofolato en tetrahidrofolato, siendo este
último un cofactor importante en el transporte de restos monocarbonados para la
síntesis de nucleótidos y aminoácidos. Actualmente, los antagonistas de la DHFR son
usados para el tratamiento del cáncer, psoriasis, enfermedades autoinmunes, malaria
e infecciones fúngicas y bacterianas.
OBJETIVOS Y MÉTODOS: En trabajos previamente presentados, se realizó un
estudio de modelado molecular de diferentes inhibidores reportados por Gangjee et
al.1, con el objetivo de lograr tener un método que nos permita predecir con cierto
grado de exactitud la actividad de nuevos inhibidores no sintetizados a partir de
cálculos computacionales. En el presente estudio se realizó la síntesis y determinación
de la actividad de dos nuevos compuestos con el fin de corroborar experimentalmente
el método empleado anteriormente. A partir de la información cristalográfica obtenida
del Protein Data Bank (código: 2W3M), se llevaron a cabo simulaciones de Dinámica
Molecular y cálculos de los espectros de interacción residuo?inhibidor por
descomposición de la energía libre empleando el método MM-GBSA. Luego se obtuvo
un sistema modelo reducido, el cual contenía los principales aminoácidos que
constituyen el sitio activo de la enzima. Este modelo fue optimizado usando cálculos
semiempíricos (PM6), ab initio (RHF/6-31G(d)) y DFT (PBE/6-31G(d)).
RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Al evaluar la correlación entre la actividad y la
energía de interacción de los inhibidores reportados por Gangjee et al. y los
compuestos aquí propuestos, hemos encontrado que los valores de R2 son 0.65, 0.81
y 0.81 para PM6, RHF/6-31G(d) y PBE/6-31G(d), respectivamente. Esto demuestra
que los cálculos teóricos realizados podrían predecir el potencial efecto inhibitorio de
nuevos compuestos no sintetizados con un aceptable grado de precisión.
REFERENCIAS:
1. Gangjee, A.; Zeng, Y.; Talreja, T.; McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L.; Queener, S. F. J Med
Chem 2007, 50, (13), 3046-53.