INVESTIGADORES
GUTIERREZ Lucas Joel
congresos y reuniones científicas
Título:
ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE BACE1 Y INHIBIDORES POR SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR Y CALCULOS DE MM-GBSA
Autor/es:
GUTIÉRREZ LUCAS J.; ENRIZ, RICARDO D.; BALDONI, HÉCTOR A.
Reunión:
Workshop; 1er WORKSHOP ARGENTINO DE BIOFÍSICOQUÍMICA DE PROTEÍNAS; 2011
Resumen:
ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE BACE1 E INHIBIDORES
POR SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR Y CALCULOS DE MM-GBSA
Gutiérrez
L.J.a, b, Enriz R.D. a, b
y Baldoni H.A. a, c
a Área de Química General e Inorgánica,
Universidad Nacional de San Luis (UNSL),
Chacabuco 917, 5700 San Luis, Argentina,
lucasg@unsl.edu.ar.
b Instituto Multidisciplinario de
Investigaciones Biológicas de San Luis (UNSL, CONICET), Ejercito de Los Andes
950, 5700 San Luis, Argentina.
c Instituto de
Matemática Aplicada San Luis (UNSL, CONICET), Ejercito de Los Andes 950, 5700
San Luis, Argentina.
INTRODUCCION
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad
neurodegenerativa que afecta a 26 millones personas en el mundo. Este numero se estima que se
cuadriplicará para el año 2050 [1]. Dicha enfermedad se
caracteriza por la progresiva formación de placas amiloides insolubles [2].
Estas placas consisten principalmente en agregados de Ab, un péptido formado por 40-42 aminoácidos que se forma por el procesamiento
proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP) por
BACE1 (b-site amyloid cleaving enzime) [3]. Por este
motivo la inhibición de BACE1 se ha convertido en un atractivo objetivo terapéutico para tratar la EA.
Recientemente, Steele T.G. et al.[4] reportaron
inhibidores de BACE1 con la particularidad de que no interaccionan con los
aspárticos del sitio catalítico. En este trabajo se simularon por cálculos de
DM complejos formados por los compuestos más representativos de esta familia
interaccionando en el sitio catalítico de BACE1.
RESULTADOS
Y CONCLUSIONES
Se realizaron 3 ns de
simulación de DM acompañado con cálculos de energía de unión mediante el método
MM-GBSA (Molecular mechanics Generalized Born Surface Area) para investigar
el modo de unión de estos inhibidores a BACE1. El método MM-GBSA se llevo a
cabo mediante el protocolo de una trayectoria para calcular las energías libres
de unión. De acuerdo con los componentes
de la energía libre de unión, el termino electroestático y de Van der Waals en
la fase gaseosa son los principales contribuyentes a la unión de los
inhibidores. En este caso, las energías de Van der Waals son casi 8 veces mas
fuertes que las energías de solvatación no-polar. Las energías de solvatación
no-polar también contribuyen estabilizando los complejos pero en menor medida. Por
el contrario, las energías de solvatación polar y el término de entropía
contribuyen desfavorablemente a la unión de los inhibidores a BACE1.
Los resultados
obtenidos mediante las simulaciones de los complejos muestran correlación con
los datos experimentales de IC50 reportados. Además, este estudio
permitió determinar cuales son los principales residuos del sitio activo que
estabilizan los distintos complejos.
1.
Brookmeyer, R. et al.
Alzheimers & Dementia 2007, 3, 186.
2.
Selkoe, D. J. Nature
1999, 399A, 23.
3.
Citron, M. Chem. Abstr.
1995, 123, 2870.
4.
Steele, T. G. et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 17.