BÚSQUEDA POR MODELADO MOLECULAR DEL EXOSITIO DE -SECRETASA (BACE1)

GUTIÉRREZ LUCAS J.; ENRIZ, RICARDO D.; BALDONI, HÉCTOR A.

Workshop; 1er WORKSHOP ARGENTINO DE BIOFÍSICOQUÍMICA DE PROTEÍNAS; 2009

BÚSQUEDA POR MODELADO MOLECULAR DEL EXOSITIO DE                   b-SECRETASA (BACE1)     La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta a millones de personas en el mundo. Numerosos estudios conducen a la hipótesis de la cascada amiloide. Esta hipótesis establece que la producción de Aβ42  juega un rol temprano crítico en la patología de la EA, una sobreproducción de Aβ42, una limpieza demasiado lenta del mismo o el contacto de esta con factores de agregación, permitiría la formación de agregados, que da lugar a placas seniles las cuales pueden iniciar una cascada inmunológica y neurotóxica que resulta en la manifestación clínica de la EA. Además del sitio catalítico, algunas enzimas proteolíticas contienen bolsillos de anclaje adicionales, denominados exositios. Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un exositio próximo al dominio catalítico de la BACE1 humana, que liga pequeños péptidos en forma tal que no se afecta la ocupancia del sitio catalítico. Los péptidos que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato proteico natural (APP), presentándose este hallazgo como una alternativa farmacológica a la EA.             Utilizando técnicas de modelado molecular fue posible determinar y caracterizar los posibles lugares de ubicación del exositio. En este estudio se utilizó el paquete Autodock3 y posteriores simulaciones de Dinámica Molecular (DM), utilizando el paquete Amber9. El estudio con Autodock3 sugirió 12 potenciales posiciones para el exositio. La simulación de DM y el estudio de binding indican como la ubicación mas probable un sitio que esta ubicado ~25 Ǻ del sitio activo, mientras que el complejo inhibidor-exositio estaría estabilizado por 4 interacciones puente hidrogeno y 5 hidrofóbicas.