CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES Y TERMODINÁMICAS DEL EXOSITIO DE BACE1. UN ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR

GUTIÉRREZ LUCAS J.; ENRIZ, RICARDO D.; BALDONI, HÉCTOR A.

Workshop; XXVIII CONGRESO ARGENTINO DE QUÍMICA Y 4to WORKSHOP DE QUÍMICA MEDICINAL; 2010

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES Y TERMODINÁMICAS DEL EXOSITIO DE BACE1. UN ESTUDIO DE MODELADO MOLECULAR.     Gutiérrez L.J. a, b, Enriz R.D. a, b  y Baldoni H.A. a, c   a Área de Química General e Inorgánica, Universidad Nacional de San Luis (UNSL), Chacabuco 917, 5700 San Luis, Argentina, lucasg@unsl.edu.ar. b Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis (UNSL, CONICET), Ejercito de Los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina. c Instituto de Matemática Aplicada San Luis (UNSL, CONICET), Ejercito de Los Andes 950, 5700 San Luis, Argentina.     La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora que afecta a millones de personas en el mundo. Esta enfermedad afecta entre el 6 y 10 % de humanos de 65 años de edad y casi a la mitad de personas de más de 85 años. Numerosos estudios conducen a la hipótesis de la cascada amiloide. Esta hipótesis establece que la producción de Aβ42 (formado por péptidos de 38 a 42 aminoácidos) juega un rol crítico en estadios tempranos de la patología en la EA. Una sobreproducción de Aβ42; una limpieza demasiado lenta del mismo; o el contacto de este péptido con factores de agregación, permitiría la formación de agregados, dando lugar a la formación de placas seniles las cuales pueden iniciar una cascada inmunológica y neurotóxica que resulta en la manifestación clínica de la EA [1]. Recientemente, se ha reportado el descubrimiento de un bolsillo de anclaje adicional al sitio catalítico de BACE1 humana denominado exositio que liga pequeños péptidos en forma tal que no se afecta la ocupación del sitio catalítico. Los péptidos que anclan en este exositio inhiben la capacidad de BACE1 de hidrolizar su sustrato proteico natural (APP). Este hallazgo representa una nueva alternativa farmacológica a la EA. En un trabajo anterior utilizando técnicas de modelado molecular hemos descripto la localización del exositio de BACE1 [2] en presencia del inhibidor polipeptídico Ac-YPYFIPL-NH2[3]. En la Tabla 1 se muestran las principales interacciones entre los residuos de la enzima y el inhibidor mostrando de esta forma las características del bolsillo alternativo que posee el receptor. Por otro lado, se realizaron cálculos de descomposición de energía por residuo (utilizando el paquete Amber) para comprender que porción del inhibidor contribuye en mayor o menor medida a la energía de unión. En la Figura 1 se puede observar que Ile5 y Pro6 son los aminoácidos con menor contribución a la energía de unión. Estos resultados sugieren que la modificación en los residuos mencionados en la secuencia del inhibidor, mejoraría notablemente la energía de unión a su receptor.   Referencias   1.         M. Citron; Neurobiology of Aging 23, 1017–1022, 2002. 2.         L.J. Gutiérrez, R.D. Enriz y H.A. Baldoni; XVI Congreso argentino de fisicoquímica y química inorgánica, Salta mayo 2009. 3.         M.G. Kornacker, et al. ; Biochemistry 44, 11567-11573, 2005.