Estudio de la dinámica de relocalización y de las modificaciones postraduccionales de Akt: hacia un código molecular de señalización subcelular

MATÍAS BLAUSTEIN

Seminario; Seminarios IBIOBA; 2019

IBIOBA

La variabilidad célula-célula (conocida como heterogeneidad fenotípica),es un fenómeno observado frecuentemente en biología tanto en condicionesnormales como patológicas. El cáncer es un fenómeno complejo y altamentesignificativo en el que investigar cómo y qué tipo de información estácontenida en la heterogeneidad celular, y a su vez cómo usar estainformación para mejorar las terapias existentes y para diseñar nuevasterapias. La proteína kinasa Akt (PKB) es un blanco terapéutico atractivopara el tratamiento del cáncer y se sabe que es regulada a través denumerosas modificaciones postraduccionales y es reclutada a diferentescompartimentos subcelulares para cumplir sus funciones. Poco se sabeacerca de cómo una célula determina, ante un estímulo o en condicionespatológicas, cuáles sustratos y funciones debe regular Akt. Nuestrahipótesis de trabajo es que el código molecular de Akt, es decir el perfilde modificaciones postraduccionales de Akt, es capaz de determinar a suvez la localización subcelular de dicha quinasa y viceversa,estableciéndose así el subset de sustratos blanco de Akt y la función o elconjunto de funciones que Akt despliega ante cada estímulo y en cadacontexto celular particular. Creemos que el estudio de este códigomolecular y la integración funcional con herramientas bioinformáticas y debiología de sistemas puede resultar de gran utilidad para comprendercomportamientos tumorales complejos que escapan a la intuición humana,tales como la resistencia a drogas antitumorales por parte de un pequeñoporcentaje de células o la toxicidad de determinados quimioterapéuticos.Durante los últimos años, hemos desarrollado una estrategia para laautomatización de la adquisición de imágenes, la cuantificación y elanálisis de los patrones de localización subcelular de Akt mediantemicroscopía de fluorescencia. En paralelo, hemos comenzado a analizar laidentidad, la localización y el patrón de fosforilación de diversossustratos de Akt. Nuestros resultados describen nuevas localizaciones,sustratos y modificaciones postraduccionales de Akt y cómo se vinculanpara recepcionar la información contenida en señales extra ointracelulares y traducirla en programas y destinos celulares específicosen células tumorales.