Diseño, síntesis y caracterización de copolímeros biodegradables anfifílicos de poli(epsilon-caprolactona)-poli(etilenglicol) para la optimización de los aspectos de solubilidad de rifampicina mediante su encapsulación en micelas poliméricas

MORETTON A.; GLISONI R.J.; CHIAPPETTA D.A.; SOSNIK A.

Buenos Aires, Argentina

Jornada; XII Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial y X Jornadas de Farmacia y Bioquímica Industrial.; 2009

Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial

La tuberculosis es una enfermedad altamente contagiosa que continúa causando la muerte de jóvenes y adultos en todo el mundo. La Rifampicina (RIF) es uno de los antibióticos de primera línea utilizados en su tratamiento. La misma presenta baja solubilidad acuosa (2,5 mg/ml) y es inestable tanto en medio ácido como en medio básico. Mediante la incorporación de RIF en micelas poliméricas se busca mejorar su solubilidad acuosa a fin de incrementar su absorción y biodisponibilidad. Ensayos preliminares de encapsulación utilizando como materiales formadores de micelas poliméricas copolímeros segmentados de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) mostraron baja capacidad de encapsulación, probablemente debido al alto volumen molecular de la RIF (PM: 822,95). Nuestra hipótesis de trabajo es que micelas poliméricas con una estructura de tipo flower-like que presentan un tamaño de núcleo micelar generalmente mayor permitirán mejorar los aspectos de encapsulación del fármaco. Por ello se diseñaron y sintetizaron nuevos copolímeros anfifílicos biodegradables del tipo poli(epsilon-caprolactona)-poli(etilenglicol)-poli(epsilon-caprolactona) (PCL-PEG-PCL) de diferentes pesos moleculares y variados balances hidrofílico/lipofílico por radiación microondas. La síntesis polimérica se realizó mediante reacciones de apertura de anillo de caprolactona en presencia de PEG asistida por radiaciones microondas. La concentración micelar crítica (CMC) de cada polímero se determinó a 18 ºC mediante tensión superficial utilizando el tensiómetro de DU NOÜY. RIF y polímero fueron solubilizados en un mínimo volumen de acetona para luego ser incorporados mediante goteo sobre la fase acuosa y mantenidos en agitación a temperatura ambiente hasta evaporación del solvente orgánico, con la posterior formación de las micelas poliméricas. Luego, se determinó la concentración de RIF mediante espectrofotometría UV a 340 nm utilizando como solvente de calibración dimetilformamida. La implementación de radiación microondas para sintetizar estos polímeros permitió llevar a cabo las reacciones en tiempos sustancialmente más cortos (15 minutos), así  como también la menor generación de productos secundarios. Debido a la cristalización del componente del núcleo micelar (PCL), los polímeros presentan una baja solubilidad relativa en agua (~1%) y las micelas formadas muestran tendencia a la aglomeración y precipitación. Por ello, se estudio la solubilidad intrínseca del polímero en agua y se aumentó gradualmente la relación PEG/PCL para incrementar la estabilidad física de los agregados. Se han obtenido solubilidades cercanas al 10%. Asimismo, se comenzó el estudio de la solubilidad de RIF en sistemas micelares de copolímeros con PEG10000 como bloque central. Resultados preliminares con soluciones de polímero al 6% han demostrado aumentos de solubilidad de hasta 5 veces (11,5 mg/ml). No se ha observado un efecto marcado del PM de los bloques hidrofóbicos en la solubilización del fármaco. Los resultados preliminares  muestran que: Se logró sintetizar una serie de copolímeros anfifílicos tribloque (PCL-PEG-PCL) con diferente balance hidrofílico/lipofílico, los cuales muestran valores de solubilidad relativa acuosa cercana al 10%. Soluciones acuosas de polímero al 6% permitieron incrementar la solubilidad aparente en agua de la RIF hasta 5 veces.