Complejos de Inclusión de nuevos agentes anti-virales a base de Tiosemicarbazonas para la evaluación de su actividad biológica.

GLISONI R.J.; CHIAPPETTA D.A.; MOGLIONI A.; SOSNIK A.

Buenos Aires, Argentina

Jornada; XII Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial y X Jornadas de Farmacia y Bioquímica Industrial.; 2009

Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial.

Las Tiosemicarbazonas (TSCs) han despertado un notable interés científico desde que Domagk y colaboradores, en 1946, confirmaron su actividad frente al Mycobacterium Tuberculosis. Desde entonces, han sido descriptas actividades biológicas tales como antibacteriana, antiviral, antifúngica y anticancerígena, actividades mediadas a través de la complejación de hierro, cobre y otros iones que operan en distintos procesos metabólicos en las células. Algunas TSCs como por ejemplo ambazona, metisazona y triapina han sido aprobadas por la FDA como antivirales y antileucémicas. Nuestro grupo de investigación ha diseñado y sintetizado diversas TSCs derivadas de cetonas aromáticas y alifáticas, las cuales están siendo evaluadas en ensayos celulares in vitro. Por ejemplo, una serie de TSCs derivadas de 1-indanona han demostrado actividad frente al virus Junín (JUNV), agente causante de la fiebre hemorrágica Argentina (AHF), y frente al virus de la diarrea viral bovina (VDVB), modelo subrogante del virus de la Hepatitis C (HCV). Uno de estos derivados demostró una actividad ocho veces superior a la ribavirina, el antiviral usado actualmente para tratar dichas patologías. Sin embargo, estos derivados despliegan una baja solubilidad acuosa que decrece en función del tiempo, y limita de manera drástica los ensayos biológicos, ya que no permite mantener concentraciones constantes durante los ensayos. Dichos estudios se realizaron mediante la solubilización de las TSCs en dimetilsulfóxido (DMSO). Así, la máxima concentración de TSC alcanzada en el medio de cultivo durante el ensayo estuvo determinada por la citotoxicidad del DMSO. Debido a ello resulta esencial estudiar el comportamiento de dichas moléculas en agua y diseñar un vehículo capaz de mejorar las propiedades de solubilidad de las mismas. Las ciclodextrinas (CDs) son compuestos macrocíclicos formados por varias unidades de glucosa unidas mediante enlaces alfa-D-(1,4). A pesar de su alta solubilidad acuosa, la nano-cavidad de las ciclodextrinas es apolar y estos compuestos son capaces de producir complejos anfitrión-huésped mediante la inclusión de moléculas hidrófobas. Diferentes TSCs fueron diseñadas y sintetizadas por el grupo de investigación de la Cátedra de Química Medicinal, Departamento de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires (Argentina). Ciclodextrinas alfa, beta, gamma, y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina: Wacker Chemie (Germany). Todos los solventes utilizados son de grado análitico. Se está estudiando de manera exhaustiva la formación de complejos de inclusión TSC/CD como estrategia para la optimización de la solubilidad y la estabilidad en diversos medios acuosos, para lograr llevar a cabo con éxito, los ensayos de actividad biológica in vitro de estos potenciales candidatos a fármaco. La formación de los complejos TSC/CD mejora, en todos los casos, la solubilidad del fármaco. Además, se está investigando la aparición en el espectro UV de un nuevo pico de elevada absorbancia, a 230-234nm en medio acuoso, que según antecedentes bibliográficos podría tratarse de un fenómeno de auto-agregación de moléculas de droga en agua, y el cual podría dificultar o modificar la complejación.