Efecto de Mutaciones Puntuales en la Hidratación del Sitio Activo de la Neuraminidasa del Virus Influenza H1N1

VEGA HISSI, E.G.; BARRIONUEVO, L.; DIAZ, MARIO; ANDRADA, M.F.; GARRO MARTÍNEZ, J.C.

Carlos Paz, Córdoba

Congreso; XX Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2017

AAIFQ

p { margin-bottom: 2.47mm; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); line-height: 120%; }p.western { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 12pt; }p.cjk { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 12pt; }p.ctl { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 12pt; }Motivación:El uso de inhibidores de la neuraminidasa (N1) del virus de la gripeha llevado a la aparición de variantes resistentes de la enzima.[1]El conocimiento del mecanismo de la resistencia a nivel molecularpermite proveer información para el desarrollo de nuevasgeneraciones de inhibidores para el tratamiento antiviral. En estecontexto cabe destacar que las moléculas de agua se encuentranpresente en numerosos sitios de unión de proteínas, desde donde sondesplazadas tras la unión del ligando o forman un complejo entre laproteína y el ligando estabilizando la unión. Por lo tanto elestudio de la hidratación de los sitios activos resulta importantepara la adecuada predicción de las energías libre de unión en eldiseño racional de fármacos. Resultadosy Conclusiones: Apartir de la estructura de N1 tipo silvestre en complejo conoseltamivir (PDB: 4B7R) se modelaron las variantes mutantes H275Y,I223R y E119G. La predicción de la hidratación del sitio activo detodas las estructuras se llevó a cabo por medio del procedimientoconocido como JAWS [2] el cual emplea simulaciones de Monte Carlopara localizar moléculas de agua y calcular su energía libre deunión. Se observó que en todas las variantes mutantes hay 4 sitiosde hidratación conservados (presentes en la proteína tiposilvestre) que median interacciones entre el ligando y residuospolares del sitio activo y entre los propios residuos. Aparecen 2sitios de hidratación extra en la mutante E119G, debido a que lagran reducción del tamaño de la cadena lateral de ácido glutámico(E, -CH2-CH2-COOH)a glicina (G, -H) deja un pequeño bolsillo en el cual se predice lalocalización de 2 moléculas de agua.