Docking Molecular y estudio QSAR sobre derivados de N-alquil-glicina-amidas como inhibidores de Leucotrieno A4 hidrolasa

PAULA B. PAZ; ESTEBAN G. VEGA HISSI; MARIO R. ESTRADA; JUAN C. GARRO MARTINEZ

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

Asociación Argentina de Investigación Fisicoquímica

La inhibición de la enzima Leucotrieno A4 Hidrolasa (LTA4H) es un área de gran interés por su relación con la reducción de la inflamación asociada a diferentes enfermedades inflamatorias. En los últimos años, muchas familias de potentes compuestos inhibidores de LTA4H, como las Nalquil-glicina-amidas, han sido sintetizadas y presentadas en la literatura. Mediante estudios de docking molecular y relación estructura actividad sobre 50 derivados de Nalquil-glicina-amidas pretendemos dilucidar y entender la manera en que estos inhibidores interaccionan con LTA4H. El conocimiento de las interacciones de estos compuestos con LTA4H y las propiedades moleculares y electrónicas que influyen en estas, puede aportar importante información para el diseño de nuevos inhibidores. Los resultados de docking molecular indican que los 50 inhibidores que estudiamos en este trabajo se unen en el sitio de acción de la enzima interaccionando con los aminoácidos Glu296, Tyr378, Tyr267, Glu271, Phe314 y formando también un enlace covalente con el metal (Zn2+). Luego, usando el software Dragon, se calcularon 1497 descriptores moleculares los cuales fueron utilizados para desarrollar el modelo matemático que relaciona la estructura molecular con la actividad biológica (QSAR). El modelo resultante presenta cuatro variables independientes (descriptores moleculares) y coeficientes de regresión de Rcal=0.814; Rval=0.713, para calibración y validación respectivamente. El estudio de docking molecular permitió establecer las posibles interacciones que presentan los inhibidores en el sitio de acción de la enzima. Además, se desarrollo un modelo QSAR de muy buena calidad y poder predictivo, útil para predecir la acción inhibitoria de nuevos compuestos. De esta forma aportamos valiosa información para el diseño de nuevos inhibidores de LTA4H que sean más efectivos y posean menos efectos secundarios