Análisis de Derivados de Lacosamida como Anticonvulsantes e Inhibidores de Anhidrasa Carbónica. Docking Molecular y QSAR

JUAN C. GARRO MARTINEZ; ESTEBAN G. VEGA HISSI; PABLO DUCHOWICZ; FRANCISCO TORRENZ; MARIO R. ESTRADA

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

Un estudio combinado de Docking Molecular y QSAR se llevó a cabo para una serie de derivados de (R)-lacosamida (LCM) como anticonvulsantes e inhibidores de la anhidrasa carbónica (CA). Las propiedades electrónicas y estructurales de las moléculas estudiadas fueron obtenidas a partir de cálculos DFT utilizando B3LYP/6-31+G(d). Además, para el estudio QSAR, se calcularon 1497 descriptores moleculares usando el software Dragon. Pretendemos conocer las propiedades químicas y moleculares que podrían estar involucrados en las interacciones de LCM y de algunos derivados con los receptores biológicos y explicar una posible relación entre la inhibición CA y actividad anticonvulsiva. El estudio de Docking Molecular indica que el sitio de activo de CA es un posible sitio de unión de derivados de LCM los cuales adoptan una conformación extendida muy cerca de residuos de aminoácidos Thr200, Phe131, Gln92, y Asn67. Los modelos matemáticos QSAR desarrollados muestran una pobre relación entre la actividad antiepiléptica y las propiedades moleculares obtenidas de los cálculos DFT y docking molecular. Los coeficientes de correlación obtenidos son: Momento dipolar R=0,161, EHOMO R=0,352, ELUMO R=0,128, DEHOMO-LUMO R=0,098 y energía libre de Gibbs de enlace R=0,194. El mejor coeficiente de correlación para la combinación de dos o tres entre los descriptores es R = 0,411. Por último, usando los descriptores del Dragón se desarrollo un modelo QSAR cuyos parámetros estadísticos (coeficiente de correlación R=0,957 y desviación estándar S=0,162) muestran su excelente poder predictivo. Los resultados obtenidos no confirman una posible relación de la actividad antiepiléptica y la inhibición de la CA. Sin embargo, hemos presentado una serie de derivados de LCM con conocida actividad antiepiléptica como posibles inhibidores de CA. Además, se desarrollo un modelo QSAR alta calidad para predecir la actividad antiepiléptica de estos compuestos.